李娟 汪毅 刘柳 袁媛 鲍扬漪

肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（tumor necrosis factor-related apoptosis-inducting ligand, TRAIL）属于TNF超家族，可诱导肿瘤细胞发生凋亡。TRAIL可通过与其受体TRAIL-R1 （death receptor 4, DR4）、TRAIL-R2（death receptor 5, DR5）结合促使靶细胞发生凋亡。然而，相当数量的肿瘤细胞可耐受TRAIL诱导的凋亡而得以存活——针对此类已发生TRAIL抵抗的肿瘤细胞，仅以TRAIL处理无法对之进行杀伤。肿瘤细胞对TRAIL发生耐受的原因是多方面的：肿瘤细胞表面的DR4、DR5表达低下或功能异常、TRAIL与DR4、DR5结合后胞内信号转导受阻、胞内抗凋亡蛋白高表达以及促生存通路活化等因素均能使肿瘤细胞对TRAIL发生原发（继发）的抵抗[1]。理解肿瘤细胞TRAIL抵抗现象的发生机制有助于逆转肿瘤细胞对TRAIL的耐受；此外，将传统化疗或表观调节类药物（即增敏剂）与TRAIL处理相联合作用于肿瘤细胞，上调TRAIL的促凋亡效应也是目前TRAIL的研究重点之一。TRAIL治疗晚期非小细胞肺癌[2]（non-small cell lung cancer, NSCLC）及转移的结直肠癌[3]已经进入II期临床试验，但肿瘤细胞对TRAIL的抵抗问题同样限制了其在临床上的应用。

硫利达嗪（thioridazine, THZ）为一种多巴胺受体阻滞剂，广泛应用于精神分裂症的治疗，最近其被证实对多种肿瘤细胞具有抗增殖活性[4-7]。本课题组前期实验证实[8]，THZ可抑制食管癌ECA-109、TE-1细胞的增殖，且对食管癌细胞具有放射处理增敏效应，其机制可能与下调线粒体抗凋亡蛋白Bcl-2、Bcl-xL及抑制PI3K/AKT/mTOR通路活性有关。据统计，我国肺癌患者部分存在表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor,EGFR）突变，而在晚期肺腺癌患者中，EGFR突变阳性率高达50%左右[9]，临床试验发现，针对EGFR突变患者的靶向药物——EGFR酪氨酸激酶抑制……