矫毓娟 崔蕾 张伟赫 张春瑜 张晔琼 张欣 焦劲松

视神经脊髓炎谱系疾病在长期免疫抑制治疗前的病程特点及预后分析

矫毓娟 崔蕾 张伟赫 张春瑜 张晔琼 张欣 焦劲松

目的 了解中国视神经脊髓炎谱系疾病(NMOSD)患者有效免疫抑制治疗前的病程特点和预后。方法 对122例中国NMOSD患者的首次发病症状、复发情况和神经功能障碍情况进行回顾性分析，应用Kaplan-Meier方法分析预后。结果 122例NMOSD患者(女性占86%)的首次发病症状，41例有视神经炎表现，43例累及脊髓，41例累及延髓最后区，累及脑部其他位置的15例，视神经和脊髓同时受累的仅2例。122例中116例(95%)病程中有复发，78例(67%)在发病1年内、94例(77%)在发病2年内复发，年复发率中位数(最小值～最大值)1.30(0.05～10.00)次/年。首次发作后，3个月后恢复期扩展残疾状态量表(EDSS)评分中位数(最小值～最大值)为0(0～7)，仅6例(5%)不能独立行走(EDSS评分≥6)；第2次临床发作后恢复期，99例(81%)无或仅有很轻微神经功能障碍(EDSS评分≤3)，8例(7%)EDSS评分≥6。预后分析结果显示发病10年后约20%患者不能独立行走，25%至少单眼盲。结论 此组中国NMOSD绝大多数呈复发性病程，虽有较明显的致残性，但前两次发作后仅有小部分患者遗留神经功能障碍。

视神经脊髓炎；视神经脊髓炎谱系疾病；临床病程；预后

视神经脊髓炎谱系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD)及其临床完全型——视神经脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)是重点累及视神经与脊髓的中枢神经系统自身免疫性疾病，可以导致患者失明和瘫痪。随着NMOSD患者病程中的反复发作，患者的残疾程度会逐渐加重，因而，部分学者主张对NMOSD患者一旦确诊应尽早开始免疫抑制治疗。另一方面，高度特异性的血清水通道蛋白4(aquaporin-4，AQP-4)抗体的发现可以将NMOSD的诊断甚至提前至第一次临床发作；而少数NMOSD患者在起病5年甚至10年以后才复发，同时长期应用免疫抑制剂具有较多的副作用，因而，也有研究者不建议过早启动预防复发的免疫抑制治疗。目前，对NMOSD患者应何时开始长期免疫抑制治疗仍需探讨。本研究分析122例中国NMOSD患者在正规免疫抑制剂治疗前的病程、复发特点和神经系统功能障碍情况，希望可以为何时开始长期免疫抑制治疗提供依据。

1 对象和方法

1.1 观察对象 收集2013-8—2016-10月在中日友好医院神经内科诊治的122例中国NMOSD患者。入选标准：(1)符合2006年NMO修订标准[1]或2015年NMOSD国际共识的诊断标准[2]，年龄、性别、民族不限；(2)在作者医院规律随访，可以采集到比较完善的病史资料。排除标准：(1)有先天性或其他疾病所导致的严重残疾或功能缺损，以至于影响患者的神经功能评判；(2)第一次发作后即开始免疫抑制治疗者。

1.2 方法 对不同性别、不同发病年龄NMOSD患者的一般情况、AQP4-IgG阳性率和伴发其他自身免疫性疾病情况、病程特点、首次发病症状、复发特征和神经功能障碍情况进行对比分析。

按发病年龄将患者分为4组：<21岁，21～41岁(≥21岁且<41岁)，41～61岁(≥41岁且<61岁)，≥61岁，应用扩展残疾状态量表(expanded disability status scale，EDSS)和视力评分[3]评价神经功能缺损情况。

复发定义为患者出现新的临床症状或原有临床症状加重，且神经检查客观指标加重，持续时间≥24 h，EDSS评分增加≥0.5分，而且除外感染或发热本身导致的症状加重。对于视神经受累，患眼视力下降至0.1或以下，或原来患眼视力不足0.1者视力评分下降一个等级以上；对于脊髓受累，脊髓病灶导致的EDSS≥6.0，或原有不能独立行走100 m者任何EDSS评分增加≥0.5分的加重，均定义为严重发作[4]。

数据统计截止至患者启动有效免疫抑制剂治疗前的最末一次复发。有效免疫抑制剂治疗是指规律、足量使用硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、他克莫司等免疫抑制剂(不包括单纯小剂量激素口服)超过6个月。

1.3 统计学处理 采用SPSS 17.0 统计软件进行分析。计量资料进行正态分布检验，符合正态分布的以均数±标准差表示，两组间比较用t检验；多组样本比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用LSD-t法。非正态分布的计量资料以中位数和范围表示，多个独立样本比较时，不同组间分布采用秩和检验。两个样本率的比较用χ2检验。残疾状态进展采用Kaplan-Meier方法分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况 入组的122例NMOSD患者中，NMO患者有53例(43%)。男17例、女105例，男女比例约为1∶6。本组患者发病年龄5～78岁，中位数33岁，其中发病年龄<21岁的患者19例，21～41岁发病者58例，41～61岁发病者37例，≥61岁发病者8例。本组≥61岁发病者中2例仅有1次临床发作，随访时间分别为29和35个月。

2.2 AQP4-IgG阳性率和伴发其他自身免疫性疾病情况 入组患者中89例(73%)AQP4-IgG阳性，25例AQP4-IgG阴性，8例未进行检测。41例发病时有视神经炎症状的患者， 29例(71%)AQP4-IgG阳性；43例发病时累及脊髓者， 37例(86%)AQP4-IgG阳性；41例起病时累及延髓最后区者，30例(73%)AQP4-IgG阳性；起病时视神经和脊髓均受累的2例患者AQP4-IgG均阳性。各组患者AQP4-IgG阳性率比较差异无统计学意义(P>0.05)。本组NMOSD患者伴有一种或一种上其他自身免疫性疾病者45例(37%)，其中并发自身免疫性甲状腺炎、甲状腺功能亢进或甲腺功能低下等甲状腺疾病者36例，干燥综合征15例，系统性红斑狼疮4例，类风湿性关节炎2例，重症肌无力1例。

2.3 临床特点

2.3.1 首次发作特点：122例患者的第1次发作中，41例(34%)有视神经炎症状(不仅限于视神经炎表现，可以同时有其他部位受累症状，下同)，其中属于严重发作者25例(61%)；43例(35%)累及脊髓，其中属于严重发作者19例(44%)；41例(34%)累及延髓最后区有顽固性呃逆、呕吐表现，15例(12%)累及脑部其他位置，出现脑病样表现、中枢性高热、低钠血症、嗜睡、昏睡或脑干病变症状等。发病1个月内相继累及视神经和脊髓的患者仅2例(1.6%)。男性患者起病时有视神经炎表现的比例为59%(10/17例)，明显高于女性；女性患者起病时有脊髓炎表现者占39%(41/105例)，明显高于男性；≤20岁发病的患者，发病时累及视神经的占47%(9/19例)，而发病时累及脊髓的以>60岁起病的老年患者为最多，占50%(4/8例)，均明显高于其他各年龄组(表1)。以延髓最后区受累起病的患者，没有明显的性别差异(P>0.05)，在各年龄组间差异也无统计学意义(P>0.05)。

表1 不同性别、年龄NMOSD患者首次发作累及部位比较〔n(%)〕

*包括发病时有视神经受累症状的患者(不仅限于视神经炎表现，可以同时有其他部位受累症状)，余同；#≤20岁发病组与其他年龄发病的患者总体相比；&>61岁发病组与其他年龄发病的患者总体相比；θ：为Fisher确切概率法所得P值

2.3.2 病程特点：本组NMOSD患者在开始有效免疫抑制剂治疗前，发作次数中位数为3(1～20)次，病程中位数为34(2～501)个月。116例(95%)患者为复发型，年复发率中位数1.30(0.05～10.00)；6例病程中仅有1次发作〔随访中位时间13(12～69)个月〕，均为AQP4-IgG阳性，年龄中位数48(24～81)岁，包括1例视神经炎、4例脊髓炎和1例最后区受累的患者。

2.3.3 复发特征：(1)复发频率：复发型NMOSD患者的年复发率中位数1.30(0.05～10.00)，78例(67%)在发病1年内复发，94例(77%)在2年内复发。第2次发作距离第1次发作的时间间隔中位数是6(1～472)个月。12例(10%)患者在发病5年后复发，6例(5%)发病10年后才出现第二次临床症状。

发病时累及视神经的40例患复发型NMOSD者中，25例(63%)在1年内复发，32例(80%)在2年内复发；发病时累及脊髓的39例患者中24例(63%)在1年内复发，31例(78%)在2年内复发；以顽固性呃逆、呕吐症状起病的40例患者29例(73%)在1年内复发，32例(80%)在2年内复发。总体上，发病症状不同的NMOSD患者在1年和2年内复发率差异无统计学意义(P>0.05)。

(2)复发时的主要症状：发病时累及视神经的NMOSD患者，第二次发作累及视神经者27/40例(68%)，累及脊髓者14/39例(36%)，累及最后区者9/40例(23%)；再次累及视神经的比率明显高于其他组(P<0.001)。发病时累及脊髓的NMOSD患者，第二次发作累及脊髓27/39例(69%)，累及视神经6/40例(15%)，累及最后区3/40例(8%)；再次累及脊髓的比例明显高于其他组(P=0.004)。

(3)复发的严重程度：总体上，首次发病时为严重发作(脊髓或视神经受累)的NMOSD患者，第二次发作仍为严重者19/116例(16%)；发病为非严重发作的NMOSD患者，第二次发作仍不严重者43/116例(37%)，两组比较差异无统计学意义(P=0.809)。起病累及视神经的严重发作患者，第二次发作症状(脊髓或视神经受累)严重者12/40例(30%)；起病时视神经受累为非严重发作的患者，第二次为非严重复发的7/40例(18%)，两组比较差异无统计学意义(P=0.744)。同样，起病时脊髓受累的严重发作患者，第二次发作严重者6/38例(16%)；起病时脊髓受累的非严重发作患者，第二次发作为非严重复发的15/38例(39%)，两组比较差异无统计学意义(P=0.715)。上述结果提示，第二次发作无论是累及视神经还是脊髓，病情的严重程度与首次发病的轻重无关。

2.4 神经功能损害及预后分析 122例NMOSD患者恢复期(发作后3个月)的EDSS评分中位数为0(0～7)，其中111例(91%)EDSS≤3，6例(5%)EDSS≥6；116例患者第2次发作后恢复期的EDSS评分中位数为1(0～8)，其中99例(81%)EDSS≤3,8例(7%)EDSS≥6。截止至启动有效免疫抑制剂治疗前，122例NMOSD患者EDSS评分中位数1.5(0～8)。

图1 Kaplan-Meier分析显示发病10年达到不同残疾程度的患者比例(虚线标示120个月)

Kaplan-Meier分析(图1)显示，发病10年后，60%的患者尚无或仅有轻微的神经功能障碍(未达到EDSS≥3)，20%的患者将不能独立行走(EDSS≥6)，6%的患者完全卧床(EDSS≥8)，25%的患者至少单眼达到法定盲(即校正视力<20/200)。Kaplan-Meier分析还提示首发症状累及视神经的患者更早出现严重的视力残障，而首发症状累及脊髓的患者更早出现运动障碍(P<0.05，图2)。

图2 Kaplan-Meier分析显示不同起病症状的NMOSD患者达到各残疾程度的比例

3 讨论

本研究纳入122例中国NMOSD患者，女性患者明显多于男性，男女患者比例1∶6，与国内外的既往报道一致[5-8]。发病年龄的中位数33岁，仍以21～60岁的中青年人群为主。60岁以后发病的8例患者中仅有2例尚未复发，但病程均不超过3年，尚不能判定为单相病程的NMOSD。

除8例患者未送检，本文分析的NMOSD患者中73% AQP4-IgG阳性，与文献报道采用细胞免疫荧光法或组织免疫荧光法单一方法测定的阳性率基本一致[9]。本研究为回顾性分析，限于检测实验的灵敏度、采血时间并非均在急性复发期或免疫治疗前，而且多数患者病程中仅进行了1～2份血样的检测，因而，抗体“阴性”的患者不一定是真正意义上AQP4-IgG阴性的NMOSD，故未进行AQP4-IgG阳性、阴性患者的对比分析。本组NMOSD患者超过三分之一伴有其他自身免疫性疾病，提示在临床上应注意同时进行相应疾病的检查和治疗。

此组患者中，以视神经炎、脊髓炎和延髓最后区受累症状起病的比例基本相当，而首次发病即表现视神经炎和脊髓炎两种症状的患者仅占1.6%，说明实际上起病时同时累及视神经和脊髓的病例并不多见，这与国外文献报道基本一致[10]。按照目前NMOSD复发的定义，新症状或原有的病情加重若在相隔1个月以上出现可认定为复发，说明Devic当初描述的在短期内相继出现视神经炎和脊髓炎表现的“经典型NMO”绝大多数应该是在数月内出现了病情的复发。另外，本研究数据表明男性、青少年起病时多累及视神经，女性、老年患者多以脊髓炎或伴其他症状起病。

本组NMOSD患者95%为复发型病程，仅有6例患者尚未出现临床复发，复发型患者的比例高于早期文献报道[3,11]。不难发现，在NMO及NMOSD相关的系列文章中，单相型NMO的比例随着时间的推移在逐渐减小[2,3,10,11]。一方面，对此疾病研究的深入使得非视神经和脊髓受累的症状作为NMOSD的发作被逐渐认识；另一方面，后期文章中随访时间更长，原来曾是“单相”病程的患者出现了临床复发而成为复发型NMO。本组患者中就有10%在发病5年后才出现第二次临床症状、甚至有5%在发病10年后才复发。但总体上，无论以何种症状起病，近70%的NMOSD患者在发病1年内复发，接近80%的患者在2年内复发，提示多数NMOSD患者复发相对频繁。对本组病例的分析提示，发病时累及视神经或脊髓的NMOSD患者，复发时容易再次累及相同部位；但复发时无论是累及视神经、还是脊髓，病情的严重程度与首次发病的轻重无关。

本研究结果还提示，发病10年后约20%的NMOSD患者将不能独立行走，6%完全卧床，25%视力障碍将达到单眼盲。Wingerchuk等[3]报道，完全型NMO患者在平均发病7.7年后，约47%的患者不能独立行走，约60%单眼盲。2012年英国报道在平均75个月的随访时间中，34%患者不能独立行走，23%患者行动需要依靠轮椅，18%患者出现单眼盲[6]。2013年Jiao等[10]对完全型NMO患者的分析表明，患病5年后接近四分之一的患者无法独立行走，约40%患者单眼或双眼失明。对比上述报道，本研究NMOSD患者的病情预后相对较好。分析原因考虑：(1)以上文献研究的大部分为白种人，本研究的对象全部是中国NMOSD患者；(2)早期文献中入组的患者完全型NMO比例高，本文中仅43%为完全型NMO；(3)AQP4-IgG的发现使得NMOSD能够早期确诊，越来越多的患者在未达到严重残疾时即已明确诊断，并开始了有效的免疫抑制治疗、从而避免了严重的残疾形成。本研究中患者治疗前的中位发作次数为3，治疗前的病程中位数不足3年，EDSS评分中位数为1.5，也体现了这一点。本研究的结果也显示了首发症状累及视神经的患者更早出现严重的视力残障，而首发症状累及脊髓的患者更早出现运动障碍，与既往Mayo Clinic的报道一致[10]。另外，以上所引文献报道的是截止最后随访时的神经系统功能，包括一段使用免疫抑制剂治疗的病程[6-8]，而本研究对NMOSD患者开始有效免疫抑制治疗前的EDSS和视力评分进行分析，结果应该更接近NMOSD的自然病程。

本研究全部病例首次发病后，仅有6例(5%)患者在发病3个月后的恢复期尚不能独立行走(EDSS≥6)，116例复发型NMOSD患者第2次临床发作后，99例(81%)在恢复期未遗留明显的神经功能残疾(EDSS≤3)，仅有8例(7%)患者尚不能独立行走。上述结果提示在NMOSD发病早期，多数患者的生存质量仍然乐观。法国一项多中心研究[12]表明NMO从发病至EDSS评分达4和6的中位数时间分别为7.3和10年[7]。由此，如果考虑到免疫抑制治疗的副作用，对首次发作即可确诊的NMOSD患者，如果尚未遗留明显的神经系统功能障碍，可以等待后继临床复发后再开始长期应用免疫抑制剂。当然，多数研究已经证实，NMOSD患者随着复发次数的增加，残疾程度不断加重。因而，对于已经复发的或首次发作即形成明显神经功能障碍的确诊患者，建议应尽早应用足量、有效的免疫抑制剂，以减少复发、降低致残风险。

本研究是以医院为基础的单中心队列分析，在国内由于地域和经济条件的限制，使得病情轻微的或严重瘫痪和致盲患者的就诊率偏低，因而可能使数据有一定程度的偏倚。部分结果有待更大样本的多中心研究进一步证实。

综上，此组中国NMOSD的临床特点与国外报道相似，绝大多数呈复发性病程，但致残性较西方NMO患者略轻。尽管多数NMOSD患者在发病初期未形成明显后遗症，但鉴于疾病反复复发的病程特征和发作严重程度的不可预见性，对于已经复发的或遗留部分神经功能障碍的患者，应在诊断明确后尽早启动有效的免疫抑制治疗，以最大程度保留患者生活质量。

[1]Wingerchuk DM, Lennon VA, Pittock S J, et al. Revised diagnostic criteria for neuromyelitis optica[J]. Neurology, 2006, 66(10): 1485-1489.

[2]Wingerchuk DM, Banwell B, Bennett JL, et al. International consensus diagnostic criteria for neuromyelitis optica spectrum disorders[J]. Neurology, 2015, 85(2): 177-189.

[3]Wingerchuk DM, Hogancamp WF, O’brien PC, et al. The clinical course of neuromyelitis optica (Devic’s syndrome)[J]. Neurology, 1999, 53(5): 1107-1114.

[4]Jeong IH, Park B, Kim SH, et al. Comparative analysis of treatment outcomes in patients with neuromyelitis optica spectrum disorder using multifaceted endpoints[J]. Mult Scler,2016, 22 (3):329-339.

[5]Quek AM, Mckeon A, Lennon VA, et al. Effects of age and sex on aquaporin-4 autoimmunity[J]. Arch Neurol, 2012, 69(8): 1039-1043.

[6]Jeong IH, Park B, Kim SH, et al. Comparative analysis of treatment outcomes in patients with neuromyelitis optica spectrum disorder using multifaceted endpoints[J]. Mult Scler, 2016, 22(3): 329-339.

[7]Xu Y, Wang Q, Ren HT, et al. Comparison of efficacy and tolerability of azathioprine, mycophenolate mofetil, and cyclophosphamide among patients with neuromyelitis optica spectrum disorder: A prospective cohort study[J]. J Neurol Sci, 2016, 370: 224-228.

[8]Chen H, Qiu W, Zhang Q, et al. Comparisons of the efficacy and tolerability of mycophenolate mofetil and azathioprine as treatments for neuromyelitis optica and neuromyelitis optica spectrum disorder[J]. Eur J Neurol, 2017, 24(1): 219-226.

[9]Pandit L, Asgari N, Apiwattanakul M, et al. Demographic and clinical features of neuromyelitis optica: A review[J]. Mult Scler, 2015, 21(7): 845-853.

[10]Jiao Y, Fryer JP, Lennon VA, et al. Updated estimate of AQP4-IgG serostatus and disability outcome in neuromyelitis optica[J]. Neurology, 2013, 81(14): 1197-1204.

[11]Wingerchuk DM, Lennon VA, Lucchinetti CF, et al.The spectrum of neuromyelitis optica[J].Lancet Neurol, 2007, 6(9):805-815.

[12]Collongues N, Cabre P, Marignier R, et al. A benign form of neuromyelitis optica: does it exist [J]. Arch Neurol, 2011, 68(7):918-924.

(本文编辑：邹晨双)

Characteristics of disease course and prognosis of neuromyelitis optica spectrum disorder patients

JIAOYujuan,CUILei,ZHANGWeihe,ZHANGChunyu,ZHANGYeqiong,ZHANGXin,JIAOJinsong*.

*DeptmentofNeurology,China-JapanFriendshipHospital,Beijing100029,China

JIAO Jinsong, Email：jiao_jinsong@163.com

Objective To explore the characteristics of near natural disease course and prognosis of neuromyelitis optica (NMO) spectrum disorder (NMOSD) in a large Chinese cohort.Methods We performed a retrospective cohort study of 122 Chinese NMOSD patients fulfilling the 2006 NMO criteria or the 2015 NMOSD criteria. Clinical characteristics, disease course before prophylaxis immunosuppressants initiation and disability of these NMOSD patients were analyzed.Results Among the 122 NMOSD patients, 105 patients were female (86%).Forty-one patients presented(with or without other symptoms, same below) with optic neuritis, 43 with myelitis and 41 with intractable hiccup and nausea. Only 2 patients presented with both optic neuritis and myelitis. Compared with 31 of the 105 female patients(30%),most of th male patients (10 of 17, 59%) presented with optic neuritis (P=0.026). The patients with the onset age of 20 or younger were more prone to present with optic neuritis (9 of 19, 47%), while half of the 8 patients with the onset age older than 60 presented with myelitis (P<0.05). Among the 116 NMOSD patients with at least 2 attacks, 78 (67%) relapsed within 1 year and 94(77%) relapsed within 2 years.The median EDSS after the 2ndattack was 1 (0-8).Only 8 (7%) patients had an EDSS≥6 and 99 (81%) patients had none or only minimal disability (EDSS≤3) 3 months after the relapse. Ten years after disease onset, 20% of the patients could not walk independently (EDSS≥6) and approximately 25% of them legally blind (visual acuity of 20/200 or less) in at least one eye.Conclusions Most of the 122 Chinese NMOSD patients had relapsing courses. Adequate immunosuppressant should be initiated after relapses or soon after disease onset if any sustained disability developed.

neuromyelitis optica;neuromyelitis optica spectrum disorder;disease course; prognosis

10.3969/j.issn.1006-2963.2017.04.005

首都特色专项研究(2016-BKJ-004);中日友好医院课题资助项目(2013-RC-3)

100029中日友好医院：神经内科(矫毓娟、崔蕾、张伟赫、张晔琼、张欣、焦劲松)；医改和医疗发展办公室(张春瑜)

焦劲松，Email：jiao_jinsong@163.com

R744.5+3

A

1006-2963(2017)04-0256-06

2017-02-18)