阮晓慧，陈维亮，王锦波

采用DTI评价2型糖尿病患者脑部微结构损伤及其与认知功能的相关性

阮晓慧1，陈维亮2，王锦波2

目的 采用磁共振弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）评价2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者脑部微结构的改变，并探讨其与认知功能的关系。 方法 选取2016-04至2016-12就诊于解放军371中心医院内分泌科的T2DM患者30例为T2DM组，同时选取健康者30名为对照组，分别对两组进行常规磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）及DTI序列扫描，并完成蒙特利尔认知评估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）评估。采用基于体素分析法（voxel-basedanalysis，VBA）对两组全脑白质各向异性（fractional anisotropy，FA）图进行比较，寻找FA值有显著性差异的脑白质区域，并评估T2DM组有显著差异脑区脑白质的FA值与MoCA评分的相关性。 结果 与对照组相比，T2DM组双侧额叶白质及半卵中心的FA值下降。T2DM组双侧额叶的FA值与MoCA总分呈明显正相关(左侧额叶：r=0.735，P＜0.001；右侧额叶：r=0.837，P＜0.001，半卵圆中心的FA值与MoCA评分不具有相关性（左侧半卵圆：r=0.335，P=0.070；右侧半卵中心：r=0.299，P=0.109）。 结论 T2DM患者脑内存在脑白质纤维完整性的改变，这种改变可能是导致认知损害的原因，为临床2型糖尿病微结构的诊断提供依据 。

2型糖尿病；脑；磁共振弥散张量成像；认知功能

近年来，糖尿病发病率逐年上升，据国际糖尿病联盟（International Diabetes Federation，IDF）公布，目前全球糖尿病患病人数约为3.82亿，预计到2035年可高达5.91亿[1]。据统计，2013年我国的糖尿病患者数约1.1亿，其中2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）约占95.0%[2]。T2DM是一种常见的全身性代谢性疾病，随着病情的进展，可引起视网膜病变、心血管疾病、周围神经病变及糖尿病脑病（diabetic encephalopathy，DE）等多种并发症。Reske-Nielsen等[3]首先提出DE为糖尿病引起的大脑结构、神经生理及认知功能异常的总称。DE发病隐匿，进展缓慢，易导致认知功能损害。研究表明，T2DM是认知功能障碍的独立危险因素且T2DM患者患痴呆的风险是正常人群的1.5～2.5倍[4,5]。目前，临床上对痴呆的疗效甚微，但对轻度认知损害具有较好的治疗效果。因此，对T2DM所引起的认知功能障碍的早发现、早诊断尤其重要。功能磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）的发展为认知障碍的早期发现、早期诊断提供了一种思路和方法。磁共振扩散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）是功能成像中的一种，能够较准确地评估脑白质微观结构的异常改变。基于体素分析法（voxel-basedan alysis，VBA）能够比较敏感地揭示脑白质微观结构的损害。因此，本研究采用VBA方法探索T2DM患者脑部微观结构完整性的改变，并分析这些变化与临床指标的相关性，初步探索T2DM患者认知损害的机制，为临床的评估及治疗提供影像学证据。

1 对象与方法

1.1 对象 选取2016-04至2016-12就诊于解放军371中心医院内分泌科的T2DM患者共30例作为T2DM组，其中女13例，男17例，年龄45～65岁，平均（55.83±6.00）岁；病程（8.77±2.46）年。同期招募年龄45～65岁，平均（56.33±5.27）岁，性别及受教育程度与T2DM组相匹配的健康者30人为对照组。临床资料的采集包括：年龄、性别、病程、至少8 h未摄入热量的空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）、血压及蒙特利尔认知评估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）总评分。所有受试者均被告知研究内容并签署知情同意书。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：45～65岁的T2DM患者，符合1999年世界卫生组织糖尿病诊断标准，病程＞1年，右利手。排除标准：合并有内分泌性疾病，如甲状腺功能紊乱等；有痴呆家族史或有明显的认知障碍；合并有影响认知功能的精神或神经系统疾病；有头部外伤史、卒中、感染及其他创伤性事件；烟酒、精神活性药物滥用史；服用抗抑郁、抗精神病或改善认知的药物；具有MRI检查禁忌证。

1.3 DTI数据采集 本研究所有DTI数据均使用GE公司H750 3.0T MRI扫描仪获取。所有被研究对象均行常规T1WI、T2WI、T2flair及DTI序列扫描，其中DTI具体参数：翻转角（flip angle, FA）=90°，激励次数（number of excitation, NEX）=1，重复时间（repetition, TR）=8400 ms，回波时间（echo time, TE）=75.5 ms,视野（field of vision, FOV）=24 cm×24 cm，矩阵（matrixsize）=128×128，层厚（thickness）=3.0 mm，层间距（slice gap）=0 mm，扩散敏感系数b值为1000 s/mm2和0 s/mm2,扩散敏感梯度方向为64个，扫描时间为9 min 43 s。被试者在扫描过程中均放轻松闭眼，保持清醒。

1.4 DTI图像处理和分析方法 所有DTI数据均利用统计参数图（statistical parametric mapping，SPM8；http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/）和脑功能磁共振成像（FMRIB）软件库FSL （FSL，http://www.fmrib.ox.ac. uk/fsl/）中的软件来处理。（1）首先将DTI数据转换成DICOM格式；（2）应用FSL-FDT（FMRIB diffusion toolbox）进行剥脑、涡流矫正，提取脑实质，计算获得DTI的参数FA图；（3）将获得的FA 图像配准到FSL软件库里的标准模板FMRIB58-FA上，最后把原始FA图转换到蒙特利尔神经学研究所（Montreal Neurological Institute，MNI）MNI-152空间；（4）利用所有配准的FA图制作平均的FA模板，设定FA阈值为0.2；（5）应用rest-viewer软件查看并保存有统计学意义的脑区，最后从FA图中提取差异脑区的FA值。

1.5 统计学处理 数据采用SPSS 22.0统计软件包进行分析，计量资料以表示，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料以频数表示，组间比较采用χ2检验。DTI数据统计分析：采用SPM8自带统计软件对FA图进行统计分析，两组的FA图采用两样本t检验进行比较，其中P＜0.05（经多重校正的P值），激活簇（cluster）≥85，获得有统计差异的图像。采用Pearson相关分析对FA值与MoCA总分进行相关分析。以双侧P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般资料 除空腹血糖、MoCA评分外，两组在年龄、性别、血压、受教育程度方面比较差异均无统计学意义（P＞0.05，表1），具有可比性。

2.2 基于VBA分析 与对照组相比，T2DM组双侧额叶、半卵圆中心的FA值明显减低（经多重校正，P＜0.05，表2、图1）。

表1 两组一般临床资料和MoCA评分的比较

表2 T2DM组与对照组相比FA值减低的脑区

图1 T2DM组与对照组相比，FA值下降的脑区

2.3 T2DM组的FA值与MoCA评分相关分析 T2DM组双侧额叶的FA值与MoCA评分呈显著正相关（左侧叶：r=0.735，P＜0.001；右侧额叶：r=0.837，P＜0.001）；双侧半卵圆中心的FA值与MoCA评分无相关性（左侧半卵中心：r=0.335，P=0.070；右侧半卵中心：r=0.299，P=0.109）。

3 讨 论

T2DM是临床上常见的代谢性疾病，其可对中枢神经系统的神经生理、形态学及代谢等多方面造成损害，进而导致认知功能障碍。研究表明，T2DM神经系统病变主要是由血管病变及代谢紊乱引起的神经变性，其主要的病理改变为轴突变性[6]。Reske-Nielsen等[3]对糖尿病患者尸检发现，脑膜存在广泛的轴突变性、神经元丢失和神经纤维化并首先提出了DE的概念。之后，糖尿病引起的相关认知损害逐渐成为研究热点。DE发病隐匿，进展缓慢，易出现认知功能损害。常规MRI对糖尿病造成的早期隐匿性脑损害常无法评估，而功能磁共振新技术能够早期发现和定量评估T2DM对神经系统造成的损害，DTI是功能MRI的一部分且是目前唯一能够在体无创追踪脑白质纤维连通性的方法，并能反映脑组织微结构损伤的程度。以往基础研究认为，T2DM导致认知损害的机制可能与糖代谢紊乱、胰岛素信号紊乱和tau蛋白的过度表达、氧化应激、线粒体功能障碍和促炎细胞因子激活等因素有关，且这些因素可能加快神经、血管的损伤程度，诱发神经细胞的调亡，损害患者的认知功能[7-9]。糖代谢紊乱还可能导致胆碱能系统功能障碍，影响神经系统的信息传递[10]。这些基础研究虽然阐述了T2DM认知损害的可能机制，但不能直接应用于临床。因此，本研究从神经影像学方面探讨T2DM认知损害发生的可能机制，以期为临床诊断提供一定的影像学特征。

VBA是DTI研究方法中的一种，能够比较客观、全面的分析脑白质的早期损害。FA值是DTI最常用的扩散指标，主要反映脑白质的完整性，FA值越低，提示脑白质纤维完整性和连接性受到破坏。以往研究结果发现，T2DM患者脑白质存在广泛的FA值减低[11]。Hsu等[12]研究表明，T2DM者左、右侧额叶的FA值与对照组相比均明显降低。国内学者应用DTI联合磁共振波谱（MR spectroscopy, MRS）技术也发现糖尿病组双侧半卵圆中心的FA值较对照组降低[13]。本研究发现，糖尿病组双侧额叶及双侧半卵圆中心的FA值较对照组降低，与上述研究结果一致。

额叶的主要功能是参与学习、认知、行为及语言的处理。糖尿病组双侧额叶FA值的降低，说明此区域神经纤维存在隐匿的损伤，额叶白质的隐匿性损伤能通过阻断额叶—皮质下环路和额叶—皮层连接，最终导致执行功能和认知功能障碍[14]。半卵圆中心是脑内白质纤维的核心，此区域白质纤维的受损可能导致环路联络纤维的中断，尤其是胆碱能纤维的中断[15]，进而引发认知功能障碍。本研究发现，常规MRI无明显异常的T2DM患者存在双侧额叶的白质区域及双侧半卵中心FA值的减低，提示T2DM患者存在脑白质特定区域的隐匿性损伤。与MoCA进行相关分析发现，T2DM组双侧额叶的FA值与MoCA评分呈正相关，说明神经纤维损伤越重，患者认知功能障碍越严重，并推测脑内额叶白质纤维环路的损伤可能是T2DM患者认知功能障碍的原因之一。

综上所述，T2DM患者脑内存在脑白质完整性的降低，且这种改变可能通过阻断或降低脑内某些区域白质纤维环路的连接，从而导致认知损害的发生。同时本研究也存在一些局限性：（1）纳入的样本量偏小，未能够很好地阐释T2DM与认知功能损害之间的因果关系，需进一步扩大样本量以探讨T2DM患者认知损害的相关机制；（2）糖尿病的其他相关危险因素，如肥胖、血脂及脑小血管病变可能会对结果产生一定的影响，故需要进一步完善相关资料的分类；（3）本研究只选取了FA值，今后有待进行多参数综合分析，以便更好地阐述T2DM患者脑白质完整的改变。

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（2017-05-03收稿 2017-06-20修回）

（本文编辑 罗发菊）

Evaluation of microstructure damage in brain of patients with type 2 diabetes mellitus and its correlation with cognitive function by DTI

RUAN Xiaohui1, CHEN Weiliang2, and WANG Jinbo2. 1. Speclity of Imaging and Nuclear Medicine, Graduate School of Xinxiang Medical University, Xinxiang 453003, China; 2. Department of Radiology, No.371 Central Hospital of Chinese People's Liberation Army, Xinxiang 453000, China

CHEN Weiliang, E-mail: chenweiliang371@163.com

Objective This study was conducted to evaluate the miscrostructure change in the brains of patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM) by means of magnetic resonance (MR) diffusion tensor imaging (DTI), and to explore its correlation with cognitive function. Methods A total sample of 30 patients with T2DM treated in the department of endocrinology of No. 371 Center Hospital of PLA from April 2016 to December 2016 was selected as the T2DM group, and 30 healthy individuals were selected as the control group. The two groups underwent conventional magnetic resonance imaging (MRI) and DTI sequence scanning respectively, and were both evaluated by the Montreal Cognitive Assessment (MoCA). The fractional anisotropy (FA) value of white matter was compared between the T2DM group and control group by Voxel-based analysis (VBA), locating the FA values of white matter with significant difference, and evaluating the correlation between the FA value of white matter of brain and the MoCA scores in the T2DM group. Results Compared with the control group, the FA values of the bilateral frontal lobe and the bilateral centrum semiovale in the T2DM group declined. In the T2DM group, the FA value of bilateral frontal lobe was positively correlated with MoCA score (left: r=0.735, P＜0.001, right: r=0.837, P＜0.001); the FA value of bilateral centrum semiovale showed no correlations with MoCA score (left: r=0.335, P=0.070; right: r=0.299, P=0.109). Conclusions There are changes in the white matter microstructure in patients with T2DM, which may be the cause of cognitive impairment.

type 2 diabetes mellitus; brain; magnetic resonance diffusion tensor imaging; congnitive function

R816.6；R587.1

10.13919/j.issn.2095-6274.2017.08.006

河南省科技惠民计划（142207310004）

1. 453003，河南省新乡医学院研究生院影像学与核医学专业；2. 453000 新乡，解放军371中心医院放射科

陈维亮，E-mail: chenweiliang371@163.com