苏暄

[编者按] 以临床需求为导向，基础研究成果快速转化为临床应用的机制优化，已成为世界各国推动医学科技发展的重要手段之一。不断突破现有疾病诊疗技术的局限性，为提高我国疾病防治水平提供科技支撑体系，提升医疗服务能级，始终是临床医师、基础研究者们共同的追求。

7月14日～16日，“2017年中国免疫学会临床免疫分会年会”在北京隆重举办。作为我国临床免疫学界的年度盛会，本次大会延续了以往鲜明的专业特色和学术风格，亮点纷呈，精彩频现，奉献出重量级基础研究和临床研究的最新资讯，吸引了来自全国各地的院士、大腕专家、学者等600余位与会者的参与和交流。大会聚焦临床免疫领域热点难点问题的最新研究成果，探讨临床免疫学研究和生物靶向治疗的重大问题和发展趋势，为促进免疫相关疾病治疗规范化和综合诊疗理念的发展而群策群力。

中国医学科学院院长、北京协和医学院校长曹雪涛院士，中国免疫学会理事长田志刚教授，北京生命科学研究所邵峰院士，大会主席、中国免疫学会临床免疫分会主任委员栗占国教授，临床免疫分会名誉主任委员仲人前教授，北京免疫学会理事长赵明辉教授，中国免疫学会临床免疫分会副主任委员陈同辛教授、孙尔维教授、朱平教授、王兰兰教授，广东医科大学副校长、中华医学会肾脏病学分会主任委员余学清教授，中华口腔医学会会长、北京大学口腔医学院俞光岩教授，中华医学会风湿病学分会副主任委员、北京协和医院张烜教授等临床免疫各相关专业领域的专家出席了开幕式。

本次大会设立了1个主会场和4个分会场，开设了免疫性肾病、炎性肌病、神经免疫和实验免疫专场和专题。曹雪涛院士、田志刚教授、邵峰院士、栗占国教授、仲人前教授、赵明辉教授、乔友林教授、余学清教授、郑颂国教授、孙尔维教授等国内外临床免疫及相关领域的著名专家学者以临床免疫为主题，针对风湿免疫病、免疫性肾病、骨与关节病、肿瘤及感染等免疫性疾病，围绕基础研究、临床诊治及实验室技术新进展等方面进行报告。

表观遗传调控与自身免疫疾病的探知

医学分子生物学国家重点实验室、中国医学科学院基础医学研究所免疫学系暨院免疫治疗研究中心曹雪涛院士——

免疫学的根本性科学问题是对“自我”和“非我”的识别。对“非我”的认识比较清晰，“非我”到底是沉默的自我还是“非我”，这是一个很大的科学问题。识别“自我”之后，免疫功能低下会发生艾滋病、休克等感染性疾病及肿瘤，免疫反应过强则会发生自身免疫病、过敏性疾病、移植排斥。免疫自稳则是免疫系统健康的卫士。免疫和炎症几乎涉及所有疾病。

曹雪涛院士和邵峰院士等专家正在共同研究免疫和炎症之间的关系，特别是研究免疫细胞的活化或死亡在引发炎症中所起的作用。免疫细胞的活化和死亡、免疫细胞活化的杀伤靶细胞导致不同類型靶细胞的凋亡，以及对后续再次发生的天然免疫应答起到何种作用都是关注和研究的方向。

过去更多的是认识免疫细胞自身，但可以拓展的领域很多。比如，中国免疫学会专家提出了区域免疫的重大项目。田志刚教授团队持续20余年开展肝脏中自然杀伤（NK）细胞研究，在国际上提出原创性 “肝脏同时是天然免疫器官”的新观点。曹雪涛院士团队主要在天然免疫、炎症和癌症三个领域开展研究，尤其重视天然免疫领域的研究。细菌感染与Toll样受体（TLR ）密切相关。TLR通过识别并结合相应病原相关分子模式，启动细胞内外信号级联反应，诱导促炎症因子（免疫效应分子）表达，激活天然免疫系统，清除外源致病性物质。探索了MHC I、Ⅱ类分子、CD11b、Rhbdd3、Stk38、CHIP、Zbtb20、SHP1、SHP2、Nrdp1、Siglec-G、Lrrfip1、RNF122等多种分子调控TLR 及RIG-I（维甲酸诱导基因I）介导的天然免疫应答调控机制及炎症疾病诊疗的潜在靶点。

调节性T（Treg）细胞在负向调控抗感染抗肿瘤免疫应答、维持免疫稳态中发挥重要作用。针对Treg细胞的分化发育和功能调控的研究一直是免疫学研究的前沿热点。表观遗传修饰，包括组蛋白修饰、DNA甲基化以及非编码RNA介导等，近年来不断被报道参与生命活动基本过程，然而其Treg细胞介导的免疫调控中的作用亟待深入研究。细化Treg细胞介导的自身免疫调控脉络，能够更加明确肿瘤、自身免疫性疾病等的发生发展机理，从而探寻出更加有效的诊断治疗方案。曹雪涛院士课题组研究表观修饰分子在调控T细胞介导的自身免疫中的作用，发现了一种新的长非编码RNA并提出了新的作用模式。

这项最新研究结果显示，H3K4组蛋白甲基化转移酶Ash1L能通过特异性靶向Smad3基因启动子区，上调其表达，增加Treg细胞特异性转录因子Foxp3的表达，从而促进Treg的分化及免疫稳态的维持。在T细胞相关的结肠炎模型中，Ash1L缺陷的小鼠表现出更为严重的疾病进展情况。通过与北京大学人民医院的风湿免疫科合作，采集了类风湿性关节炎患者的外周血样本，发现类风湿性关节炎患者外周血CD4+ T细胞中Ash1L、Smad3和Foxp3的表达均显著下降，低于健康对照组，提示Ash1L与人类疾病存在重要关联。该研究中发现并鉴定了一种新的具有免疫调节作用的长链非编码RNA，命名为lnc-Smad3。lnc-Smad3位于Smad3基因上游，在初始T细胞中通过募集去乙酰化酶HDAC1于Smad3启动子区，从而抑制Smad3的表达。当TGF-β刺激时，Smad3富集于lnc-Smad3启动子区，从而抑制lnc-Smad3表达，解除lnc-Smad3对于Smad3启动子区的抑制状态，使得Smad3启动子区染色质开放，允许Ash1L被招募而发挥转录活化功能。

该研究以表观遗传修饰作为研究的切入点，发现了表观修饰分子Ash1L、lnc-Smad3以及HDAC1在Treg细胞发育及自身免疫调控中的作用，丰富了免疫耐受的调控网络，拓展了表观修饰的调控作用和机制，将为Treg介导的免疫调控研究开辟新的视角。相关论文发表在2017年6月9日的《自然》杂志（Natare）子刊《自然-通讯》（Nature communications）。 研究发现Self-RNA（自身RNA）Inc-Lsm3b是天然免疫的负调控因子，它通过与RNA病毒竞争结合RIG-I，从而中断RIG-1通路，成为RNA病毒逃逸人体天然免疫的帮凶。

自身免疫细胞中的NK细胞亚群

中国免疫学会理事长、中国科技大学医学中心主任、中国科学院天然免疫与慢性疾病重点实验室主任田志刚教授——

在自身免疫研究领域，自然杀伤（NK）细胞往往是被遗忘的，其与自身免疫疾病有无关系，到底是否对自身免疫疾病诊治有帮助？

NK细胞亚群和先天淋巴细胞（ILCs），有何关系？

田志刚教授首先介绍了NK细胞亚群和天然淋巴细胞（ILCs）的关系。他表示，NK细胞（natural killer cell， 自然杀伤细胞）发现于1975年，是机体重要的免疫细胞，被认为与免疫调节、抗病毒感染和抗肿瘤有关，还可能参与自身免疫性疾病的发生，能识别并杀伤靶细胞（如病毒感染的宿主细胞和某些肿瘤细胞）。NK细胞是T淋巴细胞和B淋巴细胞之外的第三大类淋巴细胞。由于它不需通过抗原的预先刺激和活化即可主动杀死肿瘤或被病毒感染的坏细胞，1986年正式被命名为“天然杀手（NK）”细胞。后来由于对NK细胞功能认识的深入，这一命名也引起了一些争议。以NK细胞在免疫应答过程中的不同功能，NK细胞可分为杀伤性NK细胞、抗原提呈NK细胞、调节性NK细胞、辅助性NK细胞等。调节性T细胞（Treg）只能发挥免疫负调节作用，而早期NK细胞分泌的细胞因子可同时起到调节性（Regulatory）和辅助性（Helper）作用 。天然淋巴细胞分泌的一系列细胞因子既是其主要的效应手段，同时也能够帮助激活后天免疫反应。

2014年，田志刚教授课题组发现一群肝脏特有的 NK细胞（该NK细胞具备其他常规NK细胞不具备的免疫记忆功能），被国际上归为先天淋巴细胞（ILCs）这一类型。淋巴细胞中的T细胞和NK细胞相比，除了杀伤性T细胞具有杀伤毒性外，以分泌细胞因子为主的辅助性T细胞， 例如Th1、Th2、Th17细胞亚群主要起到调节功能。NK细胞同样具有调节型亚群，在维持整体免疫稳态中发挥重要作用。

对于天然淋巴细胞这一大板块，过去只知道NK细胞，由于最近发现的ILCs（innate lymphoid cells）对于天然免疫反应具有重要的作用，根据细胞因子分泌和转录因子表达的不同，ILC也分为三大类：Ⅰ型ILC（ILC1），主要表达IFN-γ和TNFα，类似于Th1细胞；Ⅱ型ILC（ILC2）主要表达IL-4、IL-5、IL-13等细胞因子，与Th2细胞相似；Ⅲ型ILC（ILC3）主要表达IL-17A与IL-22，与Th17相似。这样一来，淋巴细胞可分为获得性淋巴细胞和天然淋巴细胞，都分别具有杀伤性功能和分泌细胞因子的功能。这一概念出来后，国际上出现了要求取消NK细胞这一名词的趋势。

过去谈到一个概念必须是自身抗原明确才称为自身免疫疾病，但目前在临床和动物模型中出现了太多找不到自身抗原的自身免疫疾病，但各种临床症状层出不穷，真正自身抗原明确的自身免疫疾病并不多。现在有个名词叫“自身炎性疾病”（autoinflammatory disease），是以天然淋巴细胞为主体所诞生的疾病，可能是对自我的识别出现了问题，即由于自我的微环境发生巨大变化所导致，有可能并不是识别外来的抗原。以往认为对自体抗原识别的自身免疫疾病主要由T细胞和B细胞完成，这些细胞对自我成分的识别导致了大量细胞因子的产生，与T细胞识别抗原之后所产生大量细胞因子的结局一致。天然免疫淋巴细胞的命名为自身免疫疾病的研究扩展了巨大的空间，我们不一定要找到被T、B淋巴细胞识别的抗原，才与自身免疫疾病有关。过去NK细胞亚群被称为NK-1、NK-2、NK-22，现在的趋势是改称为NK ILC1、NK ILC2、NK ILC22，而寻找NK细胞亚群发育分化和调控路径成为这一领域的研究主流，目前已發表了大量的研究论文。

调节性细胞亚群和自身免疫疾病，有何联系？

在经典教科书里NK细胞的主要特点是能自然杀伤靶细胞。NK细胞被命名大约10年后，人们开始发现，NK细胞产生大量细胞因子，对免疫系统的细胞可能存在调控能力。NK细胞无需致敏即可直接杀伤免疫系统之外的坏细胞，而对免疫系统内部进行调控，作用的对象不再是病毒或肿瘤细胞，而是免疫系统的细胞。NK细胞通过分泌细胞因子和趋化因子调节免疫系统细胞的活性，激活机体的获得性免疫系统，因而也就会与各种自身免疫疾病和超敏反应有关。

1997年田志刚教授在国外医学肿瘤学分册发表了一篇NK细胞免疫调节功能的综述。2001年田志刚教授团队提出了NK细胞功能亚群NKh1和NKh2的初步验证结果，发表于《中国医学科学院学报》。1999年田志刚教授应邀在美国国立卫生研究院（NIH）作《NK细胞的免疫调节功能——NKh1和NKh2》的学术报告，2001年《自然》（Nature）杂志发表了美国免疫学家关于NK细胞可能存在NKh1和NKh2两个不同功能亚群的类似结果。首次报道NK细胞与疾病发生有关是在2005年，田志刚教授在世界哮喘领域顶级刊物《过敏症和临床免疫学杂志》（JACI）发表了NK2与哮喘相关性的论文，提出NK细胞不仅是杀手，调节性NK2细胞还可能促进哮喘。在哮喘患者的血清中发现了大量NK2细胞，当时临床试验的主流观点是T细胞调节免疫的经典途径，围绕T细胞途径诞生了很多治疗药物。田志刚团队提出NK细胞途径可作为免疫调节的替代途径，基于NK细胞可能参与哮喘发生，并产生相应的细胞因子。2006年这一研究结果被该刊列为年度七大进展之一，被认为对哮喘的免疫治疗具有启发作用。

2013年《变态反应与临床免疫学杂志》（JACI）在述评《NK细胞与过敏性疾病》的摘要和专门章节中对NK2的研究作了总结回顾，指出田志刚团队最先发现NK细胞与过敏性疾病有关。2017年《变态反应与临床免疫学新观点》 （Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology ）杂志也以“NK细胞与哮喘”为题进行整个领域的评述，指出“阻断NK2可能防止哮喘进展”。另有研究发现，调节性NK1细胞可预防胚胎排斥。人类子宫三大类淋巴细胞分别为树突状细胞（DC）约为20%、 T细胞（约为10%）和NK细胞（多达70%）。

基于以上研究发现，田志刚教授团队继续在特异性区域寻觅NK细胞是否存在的证据。调节性NK1细胞能否维持子宫免疫耐受？他们研究发现，在母胎界面中，经典NK细胞的数量多于T细胞。NK细胞分泌的大量IFN-γ对胚胎排斥（流产）具有控制作用。没有NK细胞，流产随时都会发生。大部分NK细胞不是以杀伤为主体，而是以分泌细胞因子为主体，能控制自身免疫性疾病的起始和进程。

据文献报道，NK1产生的 IFN-γ有3个方面的作用：一是可以预防流产 [2013美国国家科学院院刊（PNAS）]；二是可以提高抗结核免疫力（《免疫学杂志》J Immunol 2005）；三是可能会加重肝炎（2005欧洲肝病学会《肝病学杂志》J Hepatol）。

NK2产生的IL-4、IL-13与疾病的关系如下：一是可以促进哮喘（JACI 2005），二是促进肿瘤（Mol Immunol 2005），三是促进红斑狼疮（J Immunol 2011），四是抑制急性肺损伤（Nat Commun 2013）。NK3产生的TGFβ可以促进糖尿病的发生（J Immunol 2007），糖尿病干预（J Autoimmun 2012），微生态与肠炎干预（J Exp Med2014），调节性免疫细胞（Regulator NK，NK-reg），产生IL-10（Cell Mol Immunol 2006），促进肝脏耐受（PloS Pathog 2012），促进肝脏耐受（Gastroeterol2013），延缓移植排斥（Transplant2013）。

NK细胞对自身免疫疾病的影响也引起国际学术界的一些关注。2012年和2017年田志刚教授受邀在《自身免疫杂志》（Journal Of Autoimmunity ）分别发表对调节性NK细胞研究进展的两篇综述，2012年的综述梳理了NK2、NK3、NKr1等与不同疾病的关系。2017年的综述则指出，NK细胞亚群与自身免疫性疾病密切相关。国内对NK细胞的研究总体较少，更关注以T细胞为主流的自身免疫疾病研究。2010年再版的《自然杀伤细胞》（NK Cell）的教科书中，田志刚教授作为教科书中唯一非欧美作者，受邀撰写唯一新增章节“调节性NK细胞”（Regulatory NK Cells）。目前，调节性NK细胞已被写入《临床神经免疫学》（Clinical Neuroimmunology）《临床和基础免疫皮肤学》（Clinical and Basic Immunodermatology）、《临床神经病学手册》（Hand Book of clinical Neurology）、《生殖》（reproduction）等书。

NK细胞被发现的时间较短，比1957年T细胞被发现的时间晚20年。T细胞的發现简史主要是围绕其分泌的细胞因子和T细胞亚群。田志刚实验室从1986年开始研究，1997年开始提出调节性NK细胞（NK1，NK2，NK3、NKreg）的概念。由于NK细胞被证明不仅是“杀手（killer）”，还具有调节性功能亚群，2010年开始国际上拟以天然淋巴细胞ILC来扩展NK细胞亚群分类，NK细胞被重新命名为ILC（天然淋巴细胞），分为经典NK细胞（cNK，即killer）和ILC1（NK1）、ILC2（NK2）、ILC3（NK22）。对NK细胞的研究是一个螺旋上升的过程，对其本质的认识比仅认识其功能更为深化。对ILC与自身免疫性疾病的研究目前才刚起步，沿着这条路径，NK细胞的研究者把ILC的新测定指标与NK细胞融合，可能是未来有价值的研究领域。

组织特异性NK细胞与自身免疫疾病，又有什么关系？

自身免疫疾病的一个明显特征为器官特异性，即区域（局部）免疫的特性最为明显。由于存在技术受限、标本来源受限、在特定组织器官中分离细胞的能力受限，过去的研究主要采用血液循环细胞的效应来解释这一特性，以血液循环或淋巴结、脾脏、骨髓等免疫器官来推测发病脏器发生的现象。现在看来并非如此。以肝脏为例，局部天然免疫细胞特别是NK细胞的作用机制，与血液循环NK细胞的作用机制并不一致。

2002年，田志刚教授团队在《生物化学与生物物理学研究通讯》（Biochemical and Biophysical Research Communitions）报道肝脏含有的NK细胞数量较多，最高可达肝脏所有淋巴细胞的45%，比外周血中NK细胞的数量（5%）高5～10倍，也远高于脾脏中NK细胞数量。肝脏中NK细胞从哪儿来？肝脏NK细胞的发育过程又是怎样的？田志刚教授团队通过10年的研究发现，存在肝脏特有性NK细胞，这些肝脏NK细胞并不参与全身血液循环。2006年《自然-免疫学》杂志（Nature Immunology）刊登的Wayne M Yokoyama的研究结果指出，接触性超敏反应不仅发生在T细胞，NK细胞也可以诱导接触性皮炎。在二次涂抹化学半抗原时，没有T、B细胞的小鼠耳朵发生肿胀，说明是T、B细胞之外的细胞参与了免疫记忆反应。

2013年4月，田志刚教授团队在《临床调查杂志》（J Clin Invest）发表了关于肝脏驻留型NK细胞对接触性皮炎的适应性免疫作用的研究结果。肝脏特有的NK细胞（称为CD49a+NK，肝脏驻留型NK细胞）表现出粘膜固有淋巴细胞（mucosal ILC1）的特征，占肝脏总NK细胞的50%，由成年肝脏自主独立发育而来，其发育不依赖于骨髓，与经典NK细胞的特性不同，提示肝脏存在两套NK细胞。肝脏特有NK细胞有哪些功能？田志刚教授团队通过转输实验证明了CD49a+NK与自身免疫疾病接触性皮炎有关，仅肝脏特有NK细胞具有介导记忆反应的能力，这一能力是经典NK细胞所不具备的。肝脏驻留型NK细胞表现出粘膜固有淋巴细胞（mucosal ILC1）的表型、功能和特征。

美国三位NK细胞研究领域著名学者——Rudensky院士、原美国免疫学会长Lanier院士和Yokoyama院士近3年来分别在《自然评论-免疫学》（Nat Rev Immunol）、《科学》（Science）、《细胞》（Cell）、《免疫》（Immunity）、《自然-免疫学》（Nat Immunol）、《免疫学论文集》（Semi Immunol）、《实验医学杂志》（J Exp Med）等著名杂志对以上这些研究结果进行评价或引证。在NK细胞的分类中，Rudensky院士在《自然评论-免疫学》杂志中提出，把ILC1-like NK细胞或肝脏NK细胞（hepatic NK）增列为三大天然淋巴细胞（ILCs）之一。从功能看，调节性NK细胞是NK细胞的细胞膜表面的分子，由于其分泌的细胞因子功能强于杀伤分子的作用，为避免与天然杀伤（natural killer）细胞这一命名的混淆，故称之为ILC1、ILC2、ILC3……等。

田志刚教授表示，他们还将黏膜固有淋巴细胞（mucosal ILC1s）和肝脏驻留型NK细胞进行了比较，认为肝脏驻留型NK细胞还具有一定的杀伤功能，将之划归肠道等黏膜固有淋巴细胞的类别还是值得商榷的，近两年关于其分类命名相关研究领域仍将争论不休。

Yokoyama院士在2013年的第14届国际天然免疫大会报告中，以肝脏特有NK细胞为主线，提出“肝脏两类NK细胞”的概念，推出“组织驻留型NK细胞（Tissue-resident NK Cells）”新领域，这些细胞广泛存在于多个器官中，子宫、肺、皮肤等其他器官各自拥有专门的NK细胞，其他器官可能也有与此类似的部署。组织驻留型NK细胞将会发挥何种作用？更多新加入的研究者們正在探索当中。田志刚教授在2012年第13届国际天然免疫年会首次报道肝脏特有NK细胞，此后每年均被特邀报道相关进展。2016年10月第16届国际天然免疫学大会上有9个有关肝脏特有NK细胞的大会报告（欧美学者的报告占大会报告的1/7），“组织驻留型NK细胞”的研究显示了在该领域的引领作用。由于细胞本身的特性尚不清楚，组织驻留型NK细胞与疾病相关性研究极少。

组织驻留型NK细胞是天然免疫淋巴细胞，组织驻留记忆T细胞（Tissue-resident memory T Cells，TRM）目前也成为区域免疫特定相关的一群细胞，具有自我更新能力并在体内长期存在，在局部还有进一步扩增的能力。

Klose等在2014年《细胞》（Cell）杂志发表的“Differentiation of Type 1 ILCs from a Common Progenitor to All Helper-like Innate Lymphoid Cell Lineages”一文中指出，天然淋巴细胞（ILC）最近被认为是维护上皮屏障预防感染和维持组织器官稳态具有重要作用的淋巴细胞群。它可被分为三个不同的组，其中转录通路和效应子功能非常类似于各种辅助性T细胞亚群。Id2蛋白表达祖细胞对所有白细胞介素-7受体的表达属于“辅助样”ILC谱系，即辅助性ILC共同前体（CHILP）。有趣的是，这些细胞分化为ILC2和ILC3谱系，但不分化为过去以为的ILC1细胞亚群——传统的自然杀伤细胞（cNK）。相反，CHILP生成了一个特殊的CHILP NKp46 + IL-7Rα+ ILC谱系，需要特异性转录因子T-bet并有别于cNK细胞或其他ILC谱系。这一新的ILC1同时产生高水平的IFN-γ和TNF-α和γ，以预防细胞内寄生虫刚地弓形体（Toxoplasma gondii）的感染。研究者的数据大大促进了对ILC分化的理解，并提供了一个新ILC谱系作为屏障界面防止发生细胞内感染的证据。

2016年3月，美国纽约斯隆/凯德琳癌症纪念研究中心Rudensky院士在《细胞》（Cell）杂志发表了组织驻留淋巴细胞特性的综述文章，介绍了这种特殊的淋巴细胞所具有的4个基本特性——长期维护性与自我更新性；屏障组织处富集（即在机体免疫的第二防线T细胞最多）；能感知微生物产物、细胞因子、预警因子和应激配体；快速提供抗菌因子和组织保护因子。

2015年 Rudensky教授等在《科学》（Science）杂志发表“Tissue residency of innate lymphoid cells in lymphoid and non-lymphoid organs”一文。该研究结果显示，在成年小鼠的淋巴器官和非淋巴器官中，当急性寄生虫感染扰动免疫稳态系统时，在生理条件下组织驻留淋巴细胞ILC可以保持组织的完整性和局部扩增，之后由血液源细胞补充驻留的ILCs，由此广泛保持不同的微环境和生理环境的自我更新。这种极端的“久坐”的生活方式符合ILCs作为局部组织功能哨兵和守护者角色的特征。

2016年1月，《细胞》（Cell）杂志刊登纪念斯隆-凯特琳癌症中心的研究人员李铭博士Ming O. Li等题为“Cancer Immunosurveillance by Tissue-Resident Innate Lymphoid Cells and Innate-like T Cells”一文，新研究中报道了组织驻留先天性淋巴细胞和先天样T细胞肿瘤免疫监视的新机制。恶性肿瘤可以通过免疫系统被抑制的过程称为免疫监视。然而，在何种程度上能自发产生肿瘤免疫监视，以及参与肿瘤免疫监视的细胞类型构成仍不明晰。为此研究者提出了细胞转化引发驻留型淋巴细胞癌基因诱导的小鼠癌症模型。

细胞的转化会诱导先天性淋巴细胞和先天样T细胞的扩张，而携带着抗肿瘤细胞潜在毒性效应的这些细胞，或许有助于对一种适合于监督新生转化细胞的特殊类型免疫反应进行定义。正常细胞恶性转化的过程将会诱导局部组织淋巴细胞性免疫反应。这类淋巴细胞不同于已知的NK细胞、T细胞和NKT细胞，其作用及扩增依赖于IL-15。该研究揭示了肿瘤免疫监视的新机制。

研究者在癌基因诱导的小鼠癌症模型中证实，细胞转化触动了一种组织原位淋巴细胞反应。在早期的肿瘤中，源自先天T细胞受体（TCR）αβ和TCRγδ谱系的非循环细胞毒性淋巴细胞发生了扩增。高水平表达NK1.1、CD49a和CD103的这些细胞，与传统的NK细胞、T细胞和恒定型自然杀伤性T细胞（invariant NKT cell，iNKT）具有不同的基因表达特征。这些淋巴细胞的生成依赖于细胞因子IL-15，但不依赖于作为肿瘤浸润NK细胞分化必要条件的转录因子Nfil3。IL-15缺陷可加速肿瘤生长，而Nfil3缺陷则无此效应。这些研究结果证实，细胞转化触发了由s非常规的组织原位1型先天样淋巴细胞（ILC1ls）和1类先天样T细胞（ILTC1s）参与的一种独特的保护性免疫反应——肿瘤诱导的免疫监视机制。

在过去20年里，科学家们所进行的研究都揭示了在癌症小鼠模型中的促肿瘤炎性反应和保护性的肿瘤免疫；本研究对患鼠类癌症的转基因动物模型进行研究对具有潜在细胞毒性的淋巴细胞进行了特征分析，研究者发现，细胞的转化会促进非循环先天T细胞受体（TCR）αβ的扩张，而且TCRγδ淋巴细胞会表达较高水平的毒性分子颗粒蛋白酶B，同时还会在抵御肿瘤细胞上表现出潜在的毒性活性。

研究者指出，这些淋巴细胞的产生主要依赖于细胞因子IL-15，而IL-15过表达会导致肿瘤生长的加速或减缓。细胞的转化会通过开启组织原位的1型先天样淋巴细胞和1型先天样T细胞的激活来诱发机体产生一系列不同的保护性免疫反应。免疫系统对于诱发机体对外源病原体产生保护性免疫力非常重要，同时还可以维持对机体正常自身组织的容忍力，然而免疫系统在癌症发生中的作用仍较为神秘，部分原因是肿瘤具有一定的致病性，同时也由于是自我衍生而成。

2016年4月，《科学》（Science）杂志刊登了来自澳大利亚沃尔特与伊丽莎-霍尔医学研究所（Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research）的Axel Kallies和Klaas van Gisbergen两位博士以及澳大利亚墨尔本大学的Laura Mackay博士等领导的一项新的研究结果。题为《Hobit和Blimp1（转录因子编码基因）指导组织驻留型淋巴细胞转录程序》（“Hobit and Blimp1 instruct a universal transcriptional program of tissue residency in lymphocytes”）的文章报道了有关在皮肤、肝脏、肾脏和肠道入侵部位抵抗感染的组织驻留型淋巴细胞的关键转录调节因子。

研究者发现，组织驻留型记忆T细胞（TRM）长期驻守在病原体进入的门户以便即时防止再感染。以往的相关研究结果提示，TRM细胞上调CD69并下调与组织疏散相关的分子，以实现组织驻留，但尚不清楚TRM特定的转录调节因子。此次研究鉴定出两种转录因子编码基因Hobit和Blimp1，并发现这两种基因控制一种普遍存在的转录程序，这种转录程序负责将组织中存在的免疫细胞招募到体内抵抗感染和癌症的“前线”以对抗入侵。

转录因子Hobit专门上调TRM细胞，并且与转录因子Blimp1一起调节小鼠皮肤、肠道、肝脏和肾脏中的TRM细胞发育。hobit-blimp1转录模块还可满足其他组织驻留型淋巴细胞群体的需要，包括自然杀伤T细胞（NKT）和肝脏驻留型NK细胞，所有这一切都有一个共同的转录程序。研究结果显示，Hobit和BLIMP1就好比通用程序中的中央调控机构，指导这些免疫细胞驻留在不同的组织驻留淋巴细胞群中。

这些组织中驻留的免疫细胞明显不同于在血液中循环流通的对应细胞，组织驻留的免疫细胞是局部抵抗病毒和细菌的关键。研究人员在小鼠体内证实转录因子Hobit在组织驻留的记忆T细胞（tissue-resident memory T cell，TRM细胞，体内的一种免疫细胞）中特异性地上调表达，并且与转录因子Blimp1共同调节皮肤、肠道、肝脏和肾脏中的Trm细胞发育。这种Hobit- Blimp1转录组件也是其他组织驻留的免疫细胞所必需的，如自然杀伤性T细胞和肝脏驻留的自然杀伤细胞。总之，Hobit和Blimp1指导这些免疫细胞在多种组织中驻留。

人体在其生命的每一分钟都在抵抗導致疾病的病原体。鉴定出免疫细胞是如何驻留在人体内最急需免疫细胞“杀敌”的局部组织中，对于找出更好的方法以保护人体免受疟原虫或人类免疫缺陷病毒（HIV）之类的病原体感染发挥着至关重要的作用。发现这些“本地英雄（local hero）”并了解这些局部的免疫细胞是如何被产生的，可帮助我们找到确保所需的这些细胞位于最需要它们的位置的方法。

这项研究将有助我们理解免疫细胞在它们所保护的器官内如何适应、存活和作出反应。这是在病原体站稳脚跟前将之清除出体内的关键，而且也可能对更好的理解癌症扩散如何被阻止。控制这些“组织驻留的”免疫细胞（它们能局部停留在体内不同组织中）的因子之前是未知的。这些结果对激活组织中抵抗传染病的免疫细胞中产生重要影响。对未来疫苗策略产生影响的一个至关重要的发现——Hobit和Blimp1是将免疫细胞招募到组织中的关键，这些免疫细胞在抵抗感染中发挥着真正重要的作用。