袁景

(1.中国医科大学人民医院内分泌三科，沈阳110016；2.辽宁省人民院内分泌三科)

GDM发病因素

袁景1,2

(1.中国医科大学人民医院内分泌三科，沈阳110016；2.辽宁省人民院内分泌三科)

文章对GDM的病因进行介绍。

糖尿病；妊娠期；病因

1 遗传因素

1.1 HLA-Ⅱ基因 HLA即人类主要组织相容性复合体，是启动和参与机体特异性免疫识别、免疫应答的成分之一，分3类，即HLA-Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ类基因。HLA-Ⅱ类基因是迄今发现的与糖尿病易感性关联最强的遗传基因。对GDM患者和健康孕妇研究发现，HLA-Ⅱ类基因与糖尿病有着密切联系，基因型HLA-DR3-DQ2/X、DR4-DQ8/X、MICA5.0/5.1与1型糖尿病和孕期自身免疫性糖尿病有密切关系，基因型DR7-DQ2/y，DR9-DQ9/y，DR14-DQ5/y，MICA5.0/Z是非自身免疫性GDM的危险因子。基因型HLA-DRB1*0301、DQB1*0201基因可能为GDM的易感基因，而HLADRA1*0103基因可能为保护基因。

1.2 磺脲类受体1(S U R1)基因 T2DM患者SUR1基因结合核苷酸折叠区有改变，提示引起GDM或T2DM危险的功能改变可能位于SUR1基因附近的位点。GDM患者SUR1基因24内含子C等位基因频率及31外显子A等位基因频率明显高于正常妊娠妇女，提示SUR1基因24内含子C等位基因及31外显子A等位基因可能为GDM易感基因。

1.3 葡萄糖激酶(GCK)基因 GCK是一种只在胰岛β细胞和肝细胞表达的激酶，是β细胞及肝细胞中的葡萄糖感应器和信号产生器，其基因突变位于7号染色体，这一突变使得β细胞分泌功能缺陷引起早发T2DM。GDM患者GCK基因30G/A中等位基因A的多态性明显高于正常妊娠妇女，提示GCK基因启动子30G/A多态性可能与GDM发病有关，等位基因A可能是其发病的危险因素。

2 胰岛素抵抗(IR)

IR是指胰岛素作用的靶器官、组织对胰岛素生物学效应的反应性降低或丧失。IR是GDM的病理生理基础。在妊娠期，随着孕周的增长，表现为一种生理性胰岛素抵抗，但仅4%～5%发展成为GDM。糖皮质激素和胎盘激素是妊娠期胰岛素抵抗的主要介质，后来发现C反应蛋白(CRP)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、瘦素和脂联素等因子也可引起IR。IR时胰岛素受体(Ir)的酪氨酸磷酸化基本正常，IR的关键部位是胰岛素受体底物(IRS)，通过诱导IRS的丝氨酸、苏氨酸磷酸化，阻碍IRS正常的酪氨酸磷酸化，导致IRS与Ir的结合能力下降，并减弱IRS激活其下游的磷脂酰肌醇-3激酶(PI3-K)磷酸化，干扰胰岛素信号经IRS/PI3-K通路下传，从而减弱了胰岛素信号转导，引起IR。

3 炎症因子

3.1 CRP 检测血清CRP和追踪整个妊娠过程发现，大约有4.5%的孕妇会发展成为GDM。在矫正孕妇体重指数(BMI)和T2DM家族史等高危因素后，妊娠早期CRP升高的孕妇发展至GDM的风险性是低水平CRP者的3.5倍，如果限制妇女妊娠前BMI＜25，则CRP≥5.3 mg/L孕妇发展至GDM危险性是CRP＜5.3 mg/L者的3.7倍; 进一步研究发现，血清CRP浓度每升高1 mg/L，发展至GDM风险性就会增加20%，由此得知血清CRP水平与GDM呈正相关，高水平CRP是GDM的高危因素。

3.2 TNF-α 妊娠期TNF-α主要由胎盘和脂肪组织合成与分泌，随着孕周的增加胎盘不断成熟，血清TNF-α逐渐增加，至孕晚期达到最大分泌量，是影响肥胖和胰岛素敏感性的重要因子。GDM患者血清TNF-α水平显著高于正常妊娠者，并且各组血清TNF-α水平与IR指数及敏感指数均有明显的相关性。此外，GDM患者血清TNF-α和瘦素浓度最高，脂联素浓度最低，并发现在孕14～20周时TNF-α和瘦素与BMI呈正相关，脂联素与BMI呈负相关。

3.3 IL-6 IL-6是一种多功能细胞因子，参与机体的炎症反应过程，也是能量代谢平衡的重要调节因子。有研究显示，携带IL-6启动子-174G/G基因型与携带C等位基因相比，胰岛素敏感性显著下降，并且IL-6血浆水平含量显著升高，通过模型进行线性回归后发现，IL-6(G-174C)基因多态性与胰岛素敏感性独立相关。

4 脂肪细胞因子

4.1 脂联素 脂联素首先从鼠的脂肪细胞中分离出来，是脂肪组织特异性分泌的含有224个氨基酸的多肽，其基因结构编码在人类位于染色体3q27。脂联素与IR密切相关，是目前发现在IR时唯一下降的物质。脂联素能显著改善IR，增强外周组织对胰岛素的敏感性。有研究显示，GDM患者血清脂联素明显低于GIGT者和正常孕妇。

4.2 瘦素 瘦素具有调节脂肪代谢等重要作用，并且作为一种内分泌激素，还可参与机体的免疫调节作用，在免疫炎性反应过程中起着不可忽视的作用。GDM患者血清瘦素、TNF-α、CRP浓度明显高于正常孕妇，并与IR呈正相关。

4.3 视黄醇结合蛋白-4(RBP-4) RBP-4是近几年新发现的一种新的参与胰岛素抵抗的脂肪因子。实验表明，正常小鼠中RBP-4基因过度表达会增强胰岛素抵抗，减少基因表达会提高胰岛素敏感性。GDM患者的血清RBP-4水平高于正常孕妇，而且RBP-4水平还与三酰甘油、空腹血糖、餐后2 h血糖及胰岛素抵抗指数( HOMA-IR)相关。

4.4 内脂素(visfatin) 内脂素主要是内脏脂肪细胞分泌的脂肪因子，具有类胰岛素作用，此外还有促炎症作用。有研究显示，随着妊娠的进展，血清内脂素水平逐渐升高，至妊娠中、晚期达高峰，而且内脂素水平的升高与IR指数有明显的相关性。此外，GDM患者血清内脂素水平明显低于正常孕妇，在校正孕龄、BMI、营养摄入后，血清内脂素仍然是GDM 独立的预测因素。

R58

A

1672-7185(2017)08-0004-02

10.3969/j.issn.1672-7185.2017.08.004

2017-07-03)