林冰冰，王鲜，柳维林，梁胜祥，杨敏光，陶静，陈立典

弥散张量成像观察电针对缺血性脑卒中大鼠运动皮层-纹状体神经传导束的影响①

林冰冰1，王鲜1，柳维林1，梁胜祥2，杨敏光1，陶静1，陈立典1

目的运用小动物磁共振弥散张量成像(DTI)，探讨电针曲池、足三里穴对大脑中动脉闭塞致缺血性脑卒中模型大鼠缺血侧运动皮层-纹状体神经传导束完整性的影响。方法36只成年雄性Sprague-Dawley大鼠随机分为假手术组、模型组和电针组，每组12只，后两组线栓法制备缺血2 h再灌注模型。术后24 h，电针组电针患侧曲池、足三里穴，每天1次，连续14 d。改良神经功能缺损评分(mNSS)评价大鼠神经功能缺损情况；转棒测试观察大鼠运动功能；小动物磁共振成像系统行T2加权成像(T2WI)、DTI扫描，测量脑梗死体积，运动皮层、纹状体区神经传导束相对各向异性分数(rFA)和相对神经纤维数。结果模型组和电针组大鼠较假手术组mNSS评分显著增加；干预7 d、14 d后，电针组评分较模型组降低(P＜0.05)；转棒测试电针组较模型组转棒上停留时间延长(P＜0.05)。T2WI成像显示，电针组较模型组脑梗死体积减少(P＜0.05)；DTI成像发现，电针组较模型组大鼠缺血侧运动皮层、纹状体rFA增加，运动皮层相对纤维束数增多(P＜0.05)。结论电针曲池、足三里穴可改善缺血性脑卒中大鼠运动功能，与促进缺血侧运动皮层-纹状体神经传导束损伤的修复相关。

缺血性脑卒中；电针；弥散张量成像；运动功能；大鼠

[本文著录格式]林冰冰，王鲜，柳维林，等.弥散张量成像观察电针对缺血性脑卒中大鼠运动皮层-纹状体神经传导束的影响[J].中国康复理论与实践,2017,23(7)：756-761.

CITED AS：Lin BB,Wang X,Liu WL,et al.Effects of electroacupuncture on nerve bundle of motor cortex and striatum in rats with ischemic stroke：observed with diffusion tensor imaging[J].Zhongguo Kangfu Lilun Yu Shijian,2017,23(7)：756-761.

针刺疗法是治疗脑卒中后功能障碍行之有效的方法之一，在预防脑卒中复发和降低其致残率中发挥重要作用，但具体机制尚未完全清楚。缺血性脑卒中导致运功功能相关脑区以及运动神经传导束白质纤维的损伤是引起功能障碍的主要原因[1]。研究表明[2]，不仅神经元对缺血、缺氧敏感，构筑脑白质的神经传导束对此也很敏感。轴突、少突胶质细胞及由少突胶质细胞形成的髓鞘是构成神经传导束的重要成分。如果轴突、少突胶质细胞得不到有效保护，其缺血性损伤导致的脱髓鞘病变可使髓鞘包绕的轴突出现严重功能障碍，从而影响神经传导束的功能。

在影像学中，弥散张量成像(diffusion tensor imaging,DTI)可立体观察神经传导束走行方向、空间位置、数量以及纤维间的连接关系，可活体检测组织内水分子的随机运动，提供关于细胞完整性和病理变化的信息[3-5]。在中枢神经系统，走行方向高度一致的脑白质神经传导束的水分子扩散具有各向异性，任何能改变神经元大小、细胞外间隙和组织完整性的病理过程均可引起组织的扩散变化[6]。

有研究观察脑缺血后弥散张量成像发现，急性脑卒中患者发病1周内病灶区各向异性分数(fractional anisotropy,FA)平均值较健侧相应部位降低，康复治疗前后DTI中病灶部位感兴趣区(region of interest,ROI)对应的FA差值变化和简式Fugl-Meyer评分差值变化均有统计学差异，DTI中ROI对应的健患侧FA差值同康复治疗前后Fugl-Meyer评分差值变化呈线性正相关关系[7]。

因此，本实验利用小动物功能磁共振DTI观察电针曲池、足三里穴对缺血性脑卒中大鼠神经传导束的影响，旨在揭示电针改善缺血性脑卒中运动功能的中枢神经机制，为电针治疗缺血性脑卒中提供理论依据和实验基础。

1 材料与方法

1.1 实验动物与分组

健康雄清洁级性Sprague-Dawley大鼠，体质量(230±20)g，购于上海斯莱克实验动物有限责任公司(SCXK(沪)2012-0002)。在福建中医药大学实验动物中心SPF级动物实验室进行适应性喂养，模拟标准日夜系统，予以自由饮食及饮水，体质量达(260±20)g时进行实验研究。

采用随机数字表法分为假手术组、模型组和电针组，每组各12只。

本实验经福建中医药大学动物实验管理委员会批准，实验大鼠的处理均严格按照动物伦理准则和指南相关的条例。

1.2 主要实验设备及试剂

7.0 T小动物磁共振仪：德国布鲁克公司。平衡运动测试仪(Rat Rota-Rod 47700)：意大利UGO BASILE。华佗牌G6805电针仪：苏州医疗用品厂。

1.3 实验方法

1.3.1 模型制备

各组大鼠术前12 h禁食，不禁水。采用改良Koizumi方法[8]制备缺血性脑卒中模型。

大鼠经腹腔麻醉，先处于俯卧位，矢状位剪开额顶部皮肤约2 cm，暴露皮下筋膜，并用浸满双氧水的棉签进行消毒擦拭，直至暴露出颅骨前囟及左侧颅骨一半。将激光多普勒血流仪的探头固定于前囟左5 mm、后3 mm定位点上，记录左侧大脑中动脉供血区域血流变化值，当所示数值平稳，开始制作缺血性脑卒中模型。

仰卧位固定大鼠，切开颈部皮肤，分离筋膜和下方肌肉，暴露左侧颈总动脉、颈外动脉和颈内动脉及其深部分支翼腭动脉。依次结扎颈总动脉近心端、颈外动脉远心端，并于颈内动脉下方穿线预留结扎，用微动脉夹夹闭远端颈内动脉，距颈总动脉分叉5 mm处用显微剪刀剪一“V”型切口，并将已备好的浸泡生理盐水的线栓用显微镊插入颈内动脉至有少许阻力止，分叉处起计算插入约18～22 mm，线栓到达大脑中动脉分支处，此时显示屏示血流下降至基础值的10%～20%[9]，即为栓塞成功，再固定线栓，颈部伤口常规缝合。2 h后再灌注时，轻柔回抽线栓至颈总动脉分叉处。术中和术后保持室温25℃左右，用白炽灯照射动物，使其肛温维持在(37±1)℃，直到动物苏醒恢复活动，并给予正常饮水及饮食。假手术组只分离动脉，不结扎、插线。

1.3.2 电针干预

取患侧曲池、足三里穴(大鼠穴位定位参考《实验针灸学》[10]中的定位方法)，30号0.5寸不锈钢毫针(华佗牌)刺入，应用G6805电针仪，电压6 V，疏密波，频率2/20 Hz，每次干预30 min，每天1次，术后第2天开始连续14 d。

1.3.3 神经功能缺损评估

采用改良神经功能缺损程度评分(modified Neurological Severity Scores,mNSS)[11]进行评估，所有大鼠在术后2 h，干预后1 d、7 d和14 d分别进行mNSS评价。所有操作由2名研究人员分别单独进行，取平均值。mNSS主要包括：大鼠运动、感觉、平衡及反射4个方面的评价[12]。

1.3.4 运动功能评价

采用平衡运动转棒仪测试观察大鼠的运动协调能力。采用加速运动的方法，开启电源转轮匀速后，开始加速，5 min内由每分钟4转加速到40转，每天2次，每只重复测试3次，每次间隔15 min[13-14]。前3 d为训练实验，将大鼠置于转杆上，大鼠在转杆上爬行开始计时，大鼠从转杆跌落至脚踏板上，自动停止计时，记录大鼠在转杆上停留的时间。造模后7 d及14 d进行运动功能恢复测试试验，Rota-rod运动测试数据表示为3次实验平均值与自身对照基线值的百分比[15]。

1.3.5 磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)

缺血性脑卒中后14 d，各组大鼠依次麻醉后，使用7.0 T MRI扫描仪进行扫描。扫描图像包括定位图，T2加权成像(T2-weighted image,T2WI)图及DTI图。T2WI采用弛豫增强快速采集序列，具体参数如下：FOV=32 mm×32 mm，矩阵为256×256，TR= 4200 ms，TE=35 ms，层厚1 mm，扫描层数21层。DTI序列采用单次激发自旋平面回波序列(spin-echo echo-planar imaging,SE-EPI)，弥散敏感梯度为非共线且非共面的30个梯度方向，b=1000 s/mm2，同时包括5个b值为0 s/mm2的DTI图像，层厚1 mm，扫描层数21层，TR=7500 ms，TE=45 ms，FOV=32 mm×32 mm，矩阵为64×64，总时间为52 min 30 s[16-17]。

1.3.6 MRI数据处理

扫描完毕观察脑缺血信号改变，其后期数据处理由一名对实验过程不知情的人员完成。T2WI所获得的原始数据通过Image J软件计算脑梗死体积。每层脑梗死体积为每层脑梗死面积×1 mm，脑梗死总体积为所有层面脑梗死体积之和，脑梗死百分比为脑梗死体积与全脑体积的比[18]。DTI所获得的原始数据传入第三方软件Diffusion Toolkit工作站，利用TrackVis图像处理软件生成每个体素的DTI参数图及纤维追踪图，把DTI图像和T2WI横断面层面进行匹配，并结合大鼠脑立体定位图谱，确定ROI为感觉运动区、纹状体区，即冠状位距前囟2 mm层面，测量像素区为3×3× 1 mm，分别测量各组大鼠患侧缺血区及对侧相应ROI区域的FA及神经纤维数目，并计算同一层面(即冠状位距前囟2 mm层面)缺血侧感觉运动、纹状体区FA/对侧相应区域FA，即rFA；同一层面(即冠状位距前囟2 mm层面)缺血侧感觉运动、纹状体区神经纤维数/对侧神经纤维数，即相对神经纤维数[19]。

1.4 统计学分析

采用SPSS 18.0统计软件处理，计量资料均以(xˉ±s)表示，两组均数之间比较采用独立样本t检验；多组均数组间比较采用方差分析，进一步两两比较采用LSD法，当方差齐性P＞0.05时采用非参数检验。显著性水平α=0.05，非常显著性水平α=0.01。

2 结果

2.1 mNSS评分

缺血再灌注2 h后，模型组和电针组mNSS评分均显著升高(P＜0.001)。干预1 d、7 d和14 d后，模型组和电针组mNSS评分均减低，且随时间呈下降趋势。干预7 d和14 d后，电针组mNSS评分均低于模型组(P＜0.05)。见表1。

2.2 Rota-rod测试结果

干预7 d、14 d后，与假手术组比较，模型组在转棒上的停留时间明显缩短(P＜0.01)；与模型组比较，电针组在转棒上的停留时间均延长(P＜0.05)。见表2。

2.3 脑梗死体积

模型组和电针组各两只在MRI扫描过程中死亡，不纳入统计。

模型组和电针组均左侧T2WI灰度值升高呈“白色”，即为梗死病灶区域。见图1。干预14 d后，电针组较模型组脑梗死体积减小(P＜0.05)。见表3。

2.4 运动神经传导束

模型组运动皮层、纹状体rFA值较假手术组明显下降(P＜0.01)，电针组运动皮层、纹状体rFA值均较模型组增高(P＜0.05)。电针组和模型组运动皮层、纹状体相对纤维数目均明显低于假手术组(P＜0.01)；电针组运动皮层相对纤维束数目多于模型组(P＜0.05)，而在纹状体无显著性差异(P＞0.05)。见图2、图3、表4、表5。

表1 各组mNSS评分

图1 各组大鼠脑梗死T2WI成像

图2 各组大鼠FA图

图3 各组大鼠运动皮层-纹状体神经纤维图

表2 各组Rota-rod测试结果(s)

表3 各组脑梗死体积比较(%)

表4 各组大鼠运动皮层rFA值及相对纤维数目

表5 各组大鼠纹状体rFA值及相对纤维数目

3 讨论

《素问·痿论篇》有曰：“治痿独取阳明”。阳明经为多气多血之经，又主润宗筋，“阳明虚则宗筋纵，宗筋纵则不能束筋骨以流利机关”。因此，阳明经穴对于中风之肢体痿痹的治疗尤为适宜，而曲池、足三里均为阳明经之穴，并作为常用选穴应用于临床肢体功能的康复治疗。

当代不少医学工作者，临床治疗中也多应用曲池和足三里穴，有学者对脑卒中偏瘫痉挛期患者给予电针“足三里”治疗，发现电针组患者治疗后的综合痉挛量表评分、H/Mmax和腓肠肌内外侧头的顺应性均优于对照组，可明显降低偏瘫痉挛期患者的肌张力，提高其运动功能[20]。取“百会、风池、曲池、合谷、足三里、三阴交”等组穴针刺干预恢复期脑卒中患者，结果显示针刺取穴改善其mNSS评分、Fugl-Meyer评分、运动功能评估量表评分，且均优于非穴针刺[21]。

本课题组前期文献梳理，也发现曲池和足三里为中风病古籍记载中上肢和下肢最常用的两个穴位。前期我们证实针刺曲池、足三里可激活脑卒中患者运动功能相关脑区，改善其上下肢体运动功能、提高平衡和日常生活活动能力[22-23]。动物实验研究同样证实电针曲池、足三里可以改善Longa神经行为学评分[24-25]。

本实验在前期的基础之上，首先利用小动物MRI T2WI活体发现电针曲池、足三里可以有效减少缺血性脑卒中大鼠梗死灶体积，伴随mNSS评分的改善。进一步采用运动行为学Rota-rod测试，发现电针组在转棒上的停留时间明显延长，提示电针治疗能够改善脑缺血后大鼠的运动和协调平衡功能。现代学术多认为运动行为功能是基于运动相关脑区的一系列神经网络活动，那么，电针改善缺血性脑卒中后运动功能是否介导运动相关脑区？

有学者利用DTI发现针刺可使急性期脑卒中偏瘫患者运动相关脑区，如中央后回、运动辅助区和内囊等ADC值和FA值升高[26]。对发病后14～18 d的辐射冠区脑梗死患者进行DTI检查，并且采用Brunnstrom量表评估患者上肢下肢和手功能分级，发现大脑脚FA值与上肢和下肢运动功能分级都存在正相关[27]。由于水分子布朗运动的位移与细胞直径在量纲上的一致性，理论上脑白质水分子弥散异常可以反映扩散屏障(如轴索、髓鞘)的微小病变，使活体水平评估缺血性脑损伤微结构病变成为可能[6]。动物实验研究发现，大鼠缺血再灌注24 h后，胼胝体，外囊FA值均高于对照组，而轴向、径向扩散系数低于对照组[28]。此外，针刺14 d改善短暂脑缺血大鼠缺血边缘区rFA值，与神经行为学评分变化一致[29]。

本实验应用7.0 T小动物磁共振DTI观察缺血再灌注损伤大鼠脑结构变化，发现造模后大鼠缺血侧感觉运动区及缺血侧纹状体区FA值下降，且该区域神经纤维断裂损伤，密度下降，伴随有大鼠神经行为学评分mNSS评分下降，Rota-rod运动平衡测试发现大鼠在转棒停留时间延长，而电针曲池、足三里14 d促进缺血侧感觉运动区及纹状体区的rFA值升高，同时缺血侧感觉运动区、纹状体神经纤维的密度增加。FA值大小与髓鞘的完整性、纤维致密性及平行性有密切关系，能够反映白质纤维是否完整，FA值越大，神经传导能力越强。这说明电针曲池、足三里可以促进缺血侧运动神经纤维传导。

综上所述，电针曲池、足三里穴可以有效减少缺血侧脑梗死体积，促进运动皮质-纹状体轴突完整性及增加神经传导束，从而改善神经功能缺损和提高运动功能水平。本文将为临床应用针刺改善缺血性脑卒中提供实验依据，为中医康复防治脑卒中后运动功能障碍提供研究思路。

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Effects of Electroacupuncture on Nerve Bundle of Motor Cortex and Striatum in Rats with Ischemic Stroke:Observed with Diffusion Tensor Imaging

LIN Bing-bing1,WANG Xian1,LIU Wei-lin1,LIANG Sheng-xiang2,YANG Min-guang1,TAO Jing1,CHEN Li-dian1
1.Fujian University of Traditional Chinese Medicine,Fuzhou,Fujian 350122,China;2.Institute of High Energy Physics ChineseAcademy of Sciences,Beijing 100049,China

CHEN Li-dian.E-mail：cld@fjtcm.edu.cn

ObjectiveTo explore the effect of electroacupuncture at Quchi(LI11)and Zusanli(ST36)acupoints on motor behaviors,the axonal integrity and nerve bundle of motor cortex and striatum in rat model of ischemic stroke induced by middle cerebral artery occlusion (MCAO)using diffusion tensor imaging(DTI).Methods Thirty-six adult male Sprague-Dawley rats were randomly assigned to sham operation group(sham group),ischemia control group(model group)and electroacupuncture treatment group(EA group)with twelve rats in each group.The later two groups were occluded their middle cerebral arteries for two hours.Twenty-four hours after modeling,EA group

electroacupuncture at Quchi(LI11)and Zusanli(ST36)acupoints on the paralyzed limb,once a day,for 14 days.They were assessed with modified Neurological Severity Scores(mNSS)and Rota-rod test,and scanned with small animal magnetic resonance imaging system for T2-weighted image(T2WI)and DTI,the infarct size,related fractional anisotropy(rFA)and related number of tracks of motor cortex and striatum were recorded.Results Compared with the sham group,the score of mNSS increased in the model group and EA group after modeling,and was lower in EA group than in the model group seven days and 14 days after intervention(P＜0.05).Rota-rod test showed that the retention time was significantly longer in EA group than in the model group(P＜0.05).T2WI showed that the infarct size was smaller in EA group than in the model group(P＜0.05).DTI showed that rFA in motor cortex and striatum was higher in EA group than in the model group (P＜0.05),as well as the related number of tracks(P＜0.05)in motor cortex.Conclusion Electroacupuncture at Quchi and Zusanli acupoints could improve the motor function in rats with ischemic stroke,which may be related to the recovery of nerve bundle of motor cortex and striatum in ischemic side.

ischemic stroke;electroacupuncture;diffusion tensor imaging;motor function;rats

R743.3

A

1006-9771(2017)07-0756-06

2017-01-16

2017-02-14)

10.3969/j.issn.1006-9771.2017.07.003

国家自然科学基金项目(No.81373778)。

1.福建中医药大学康复医学院，福建福州市350122；2.中国科学院高能物理研究所，北京市100049。作者简介：林冰冰(1991-)，女，汉族，福建福州市人，硕士研究生，主要研究方向：神经康复与认知科学。通讯作者：陈立典(1963-)，男，汉族，福建政和县人，博士，教授，主要研究方向：脑与神经认知康复。E-mail：cld@fjtcm.edu.cn。