曲志娜/中国动物卫生与流行病学中心

养殖场动物源细菌耐药性监测与风险控制

曲志娜/中国动物卫生与流行病学中心

一、监测概况

20世纪90年代中期，欧美地区的发达国家意识到细菌耐药性监测系统，先后建立了国家耐药性监测系统。2008年，我国农业部兽医局组建动物源细菌耐药性监测系统，由6家单位的实验室组成。2013-2015年，增加4家单位。

1.承担单位。我国全国动物源细菌耐药性监测系统由：中国动卫中心、中国动物疫控中心、中监所及其他7家省级兽药监察所，共同完成监测任务。

2.监测地区。2017年，监测地区新增了新疆、宁夏、贵州等地，目前还未纳入监测系统的地区有：拉萨、甘肃和海南。

3.细菌、样品和监测药物。我国所监测的细菌主要有两类，一是指示菌，如猪禽携带的大肠杆菌和猪禽粪尿中含有的肠球菌；二是人畜共患菌，如猪禽沙门氏菌、猪禽的弯曲杆菌（空弯和结弯）和奶牛携带的金黄色葡萄球菌。以上动物源细菌的主要来源为养殖场，通常来源于畜禽的泄殖腔/肛拭子、牛奶和盲肠内容物等。

4.检测方法。（1）耐药表型检测：①琼脂扩散法：纸片扩散法、Etest；②稀释法：肉汤微量稀释法、琼脂稀释法。目前国际通用的检测方法为微量肉汤稀释法。（2）耐药基因型检测：①PCR技术：普通PCR、多重（元）PCR、PCR-RFLP等；②DNA测序：基因突变分析；③基因探针：DNA探针、RNA探针；④基因芯片：可同时检测多个耐药基因；⑤全基因组测序：具有较好的敏感性和特异性，可发现新的潜在的耐药基因。

5.判定标准。参考美国CLSI的判断标准。

二、流行特征

1.从MIC（最低抑菌浓度）分布看。分离菌株对多数药物的MIC分布在中、高浓度段，与EUCAST（欧盟）相比，MIC分布明显后移。

2.从药物抗菌效果看。对于兽医临床常见细菌，四环素类、磺胺类、青霉素类等药物抗菌性普遍下降，而粘菌素、头孢噻呋和庆大霉素等药物抗菌效果较好，但不同细菌存在差异。

3.从细菌种类看。指示菌相比人畜共患菌耐药较为严重，如大肠杆菌对9种药物耐药较沙门氏菌严重，肠球菌则对15种药物较金黄色葡萄球菌更为耐药，且高耐菌株比较多。

4.从菌株致病能力看。高致病群大肠杆菌分离株较低致病群菌株耐药相对严重，且菌株遗传相似性较差（多数40%以下），分布具有多态性和地域性，但不同地区菌株具有一定的亲缘关系。

5.从动物来源及其生长阶段看。不同来源菌株耐药程度存在差异，如鸡源大肠杆菌对头孢噻呋、氧氟沙星、恩诺沙星和氨苄西林等11种抗菌药物的耐药率高于猪源，多重耐药问题更为突出，且幼畜禽阶段分离菌株耐药问题更加严重。

6.从养殖环境看。粪源菌株和空气源菌株也呈现不同程度的耐药。如大肠杆菌分离株耐药程度相对严重，除了对奥格门丁（阿莫西林/克拉维酸）耐药率差异较大外，对其余12种药物的耐药程度与鸡源菌株相似。空气源分离菌株耐药程度相对轻，除了对氟苯尼考的耐药率略高外，对其余12种药物的耐药率均低于鸡源和粪源菌株。

7.从生产环节看。不同环节（养殖、屠宰加工和流通环节）沙门氏菌分离株耐药存在差异（部分药物，差异极显著＜0.01），以商品鸡场耐药性相对严重，孵化场死胚样品中也有耐药菌株检出。

8.从流行趋势看。不同菌株对抗菌药物的耐药存在时间分布差异，呈现上升、下降或波动等3种不同的变化趋势，多重耐药日趋严重。

9.从监测地区看。各省分离株对所监测抗菌药物呈现不同程度的耐药，总体呈现南方较北方地区、养殖密度高省份分离菌株相对严重，个别药物耐药率差异显著的空间分布特点。

三、原因分析

1.治疗用抗菌药物滥用，包括随意加大用药剂量、延长用药时间等。一是养殖户缺乏药物使用相关知识，混合使用多种抗菌药物加大用药剂量的现象屡有发生；二是基层兽医系统不健全，一线兽医专业水平及素质不高，导致不能合理、规范、科学的使用抗菌药物。

2.预防用抗菌药物长期添加使用，尤其是未批准用作饲料添加剂的抗菌药物。

3.动物疫病发生严重，抗菌药物使用量大。

由于跨国界、跨地区广泛频繁的动物及动物产品流通，使得病原微生物污染和传播日趋严重，新老疫病混合感染日益增多，对抗菌药物的依赖日渐增强。

4.假/劣抗菌药物的误用，包括含隐性抗菌药物成分或者药物含量不符合国家规定等。

兽药中隐性添加药物问题，据有关数据显示，部分标称具防流感、抗菌消炎等功效的兽药，有部分兽药样品检出了违禁药物成分（金刚烷胺、利巴韦林、4种硝基呋喃类药物）。

四、风险控制

（一）加强兽药的应用与管理

1.完善兽药管理相关法规的建立与落实。加强动物药品在审批、生产和使用上的监督管理，深入处方与非处方用药制度，把人用药和动物用药分开，建立治疗用抗菌药物的分级管理制度，严格加强动物疾病治疗用药和饲料药物添加剂的管理，指导养殖人员严格科学、合理规范的使用兽药。

2.促进兽药使用的指导和宣传交流。加大抗菌药物耐药知识的交流和宣传力度，促进养殖从业人员科学合理使用抗菌药物，避免违规滥用、盲用或误用（标签外用药等）。同时，应强化执业兽医对动物疾病的诊断能力，提升抗菌药物使用的正确性和针对性，并加强政府管理部门、科研院所、兽药企业、养殖企业之间的协作，共同做好动物源病原菌耐药性的防控工作。

3.强化提升兽药使用监管的针对性和有效性。

根据项目实施过程中发现的不同区域、不同动物群流行的代表性菌株耐药趋势，探讨养殖环节兽药使用的区域化监管新模式，使得监管工作有的放矢，保障兽药使用监管工作的针对性和有效性；同时，应强化基层兽药监管人员相关知识的培训，加大基层监管人员在兽药使用方面的监管能力，进一步提升各地兽药使用的监管水平。

（二）提升生物安全水平规范养殖

1.强化养殖场生物安全措施。养殖场最大的风险是动物疫病，加强生物安全措施，做好疫病防控尤为重要。本着“预防为主”的原则，在强化日常监管的基础上，做好免疫工作，尽可能降低疫病发生的风险，对于发生的疫病，采取控制、扑灭措施，防治疫病的传播和蔓延。

2.提升基层从业人员健康养殖理念。加强宣传和交流，使得基层从业人员能充分认识健康养殖的重要性，从提高畜禽饲养管理水平、增强畜禽自身抵抗力的角度出发，减少畜禽养殖过程中兽药的使用，进而也避免了因兽药使用而带来的安全问题。

3.继续加大标准养殖力度。标准化养殖是阻断动物疫情的有效手段，实施标准化养殖，实行清洁生产，有利于综合防疫措施的落实，可降低病原微生物的传播风险，从源头上控制疫情的发生，进而可减少兽药的使用。

（三）强化动物源细菌耐药性监测

1.做好新药耐药性的临床检测。兽药审批部门在审批新兽药注册和临床使用时，要按照WHO/FAO/OIE的指南，参考发达国家的做法，针对我国实际情况，对新审批使用的各种药物进行包括耐药性在内的安全评价，做好新药耐药性的临床监测。

2.完善细菌耐药性监测的监测网络体系。我国畜禽养殖量较大，养殖模式复杂，历年监测的细菌种类、样本数量等不能完全满足整体养殖需要，应进一步完善动物源细菌耐药性国家监测系统，建立覆盖全国重点养殖地区的监测网络；并在已有国家耐药性监测计划的基础上，完善监测体系，继续拓展监测范围和监测种类，将链球菌、猪嗜血杆菌等兽医临床致病菌也纳入到监测计划中来，深入推动耐药性监测工作的全面铺开。

3.促进细菌耐药监测技术标准化。目前国内动物源细菌耐药性监测技术无统一标准，虽然部监测网所用监测技术以部号文件的附件形式暂时能满足监测工作的需要，但无法有效保障国内各类实验室所用技术统一规范。

（四）完善抗菌药物使用数据调查和再评价机制

1.强化抗菌药物生产使用数据的调查。细菌耐药性的产生与抗菌药物密切相关，充分了解和获得畜牧业养殖过程中抗菌药物的生产使用的本底数据至关重要，而在生产实际过程中兽药使用档案记录不全或未建档案者屡见不鲜，因此，应建立国家兽药监测系统，开展兽用抗菌药物生产、分销、使用监测，加强本底数据调查，为抗菌药物使用的有效监管提供依据。

2.建立和完善抗菌药物再评价机制。综合抗菌药物使用数据与耐药性监测数据，开展抗菌药物耐药性风险评估和再评价机制，有选择性地开展部分抗菌药物抗菌激活的再评价工作，探讨降低抗菌药物耐药性的有效方法，有选择性地控制部分药物的临床应用。

（五）加大细菌耐药控制措施的支持和研究力度

1.加强抗菌药替代品或其他耐药控制技术研究。研究出高效、低毒、不易产生耐药和交叉耐药的抗菌药物替代品药是相当迫切的任务，同时，应加强耐药控制计划研究方案，适时限制或禁用某些抗菌药物、规范饲料药物添加的使用等。

2.深入开展细菌耐药机制与风险评估研究。

如何减少细菌耐药，提高药物疗效使我们研究细菌耐药机理的主要方向。通过揭示细菌耐药机理，可以指导我们在新药的研究上趋利除弊，研究出对细菌更为有效的药物。同时，应加强耐药性风险评估方法研究，制定耐药性风险评估标准，加强耐药性风险评估、风险管理与风险交流的科学咨询。

3.强化监测网络的基础设施建设和能力建设。

建立动物源细菌耐药性参照（基准）实验室，积极开展耐药性检测方法研究与技术人员培训，提高动物源细菌耐药性检测与监控能力；同时，加大经费投入，合理配置资源，提升监测手段和监测深度，对异常问题开展跟踪研究，确保监测工作高效、顺畅，相关研究深入、持续，为畜牧业生产提供保障。