邓嘉，王导新，梁爱玲，唐静，向大开，何宗林

(1.重庆市江北区中医院，重庆 400016；2.重庆医科大学附属第二医院，重庆 400010)

黄芩苷胶囊治疗医院获得性肺炎的临床观察

邓嘉1，王导新2，梁爱玲1，唐静1，向大开1，何宗林1

(1.重庆市江北区中医院，重庆 400016；2.重庆医科大学附属第二医院，重庆 400010)

目的：探讨在常规抗感染基础上联合黄芩苷胶囊对医院获得性肺炎(HAP)的治疗效果。方法：将60 例HAP患者按随机数字法分为对照组和治疗组。对照组先给予美洛西林舒巴坦抗感染治疗，再根据临床症状变化及培养结果选用敏感抗生素治疗。治疗组在对照治疗基础上加用黄芩苷胶囊治疗，对比两组患者炎性介质、细菌清除率及疗效。结果：在第2天及第4天，黄芩苷治疗组白介素-6(IL-6)及肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平均明显低于对照组(P<0.05)。治疗组共分离出细菌25株，清除22株，清除率为88.0%；对照组分离出细菌27株，清除21株，清除率为77.8%，治疗组细菌清除率明显高于对照组(P<0.05)。治疗组总有效率为90.0%，对照组为83.3%，虽然治疗组痊愈比例及总有效率有增加趋势，但两组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论：黄芩苷胶囊联合常规抗感染治疗能够减轻HAP早期炎症反应，促进致病菌清除，对HAP有治疗作用。

黄芩苷胶囊；医院获得性肺炎；炎性介质；临床观察

医院获得性肺炎(HAP)是医院获得性感染中最常见的种类，其发病率为所有住院患者的5‰～10‰，占所有重症医学科的医院获得性感染的25%，使用抗生素的HAP患者超过所有住院使用抗生素人数的50%以上[1]。目前致病耐药菌的快速发展是目前临床医学面临的重大挑战之一。尽可能地减少抗生素尤其广谱抗生素的使用时间，控制定植菌或耐药菌的产生以及药物毒副作用等附带伤害是目前HAP治疗的理念[2]。因此，我们在常规抗感染基础上联合黄芩苷胶囊治疗HAP，观察治疗疗效。报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年7月—2016年4月住院期间发生HAP患者60 例，其中男38 例，女22 例；年龄62～89 岁；患者胸片提示单肺野或双肺野斑片状模糊影，其中单肺44 例(73.3%)，双肺16 例(26.7%)；伴肺炎旁胸腔积液9 例(15%)；基础病为脑梗死18 例，骨折9 例，晚期恶性肿瘤8 例，心衰5 例，糖尿病6 例，高血压14 例。将患者按随机数字法分为对照组(常规治疗组)和治疗组(黄芩苷治疗组)，各30 例。两组患者在性别、年龄、基础疾病等方面比较差异均无统计学意义(P>0.05)，有可比性。

1.2 诊断标准

根据中华医学会呼吸病分会《医院获得性肺炎诊断和治疗指南(草案)》[3]制订的标准拟定。具体纳入标准：第一，年龄：大于18周岁。第二，症状：发热、咳嗽、痰量增加、痰液形状改变、呼吸困难或呼吸急促，至少符合两项以上。第三，体征及实验室检查：体温升高、心率>120次/min、收缩压<90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)、肺部听诊闻及湿啰音、意识状态改变、呼吸衰竭；血常规：白细胞(WBC)>10 000/μL或<4 000/μL；至少符合两项以上。第四，胸部影像学检查：新出现或进行性加重的肺内浸润病灶、实变病灶，伴或不伴胸腔积液。第五，有血液标本及足够的痰液标本送检细菌培养(每两天行相关标本细菌培养)。痰液标本留取方法：患者晨起漱口，深吸气用力咳出第一口痰液，留于无菌容器中，及时送检。血液标本留取方法：以肘静脉为穿刺部位，每次采血8～10 mL，培养基与血液之比为10∶1。满足所有以上1～5条为准。

1.3 排除标准

满足以下之一者：入院时已存在下呼吸道感染，且入院后尚未治愈者；其他可能影响治疗效果的肺部疾病(肺部原发肿瘤或转移瘤、支气管扩张症、结节病、肺结核等)；获得性免疫缺陷综合征患者；已接受>24 h抗生素治疗(治疗失败或细菌培养结果提示病原菌对该抗生素耐药除外)。

1.4 方法

1.4.1 治疗方法

患者按随机数字法分配入组。治疗组在常规抗感染治疗基础上给予黄芩苷胶囊(江西普众药业有限公司，规格：每粒25 mg，国药准字号H20052651)，每次2粒，每日3次，口服。对照组给予常规抗感染治疗。两组抗常规感染治疗方案均参见《医院获得性肺炎诊断和治疗指南》，起始先给予美洛西林舒巴坦(海南通用三洋药业有限公司，规格：每瓶3.75 g，国药准字号H20030344)3.75 g，静脉滴注，每8小时给药一次，再根据临床症状变化及培养结果选用敏感抗生素治疗。两组疗程均为7～14 d。

1.4.2 观察指标

观察临床症状(发热天数、痰量变化情况等)、体征，记录实验室检查结果(血常规、C-反应蛋白)、胸部影像学变化情况、痰液或血液培养结果。

1.4.3 肿瘤坏死因子-α、白介素-6水平测定

分别在患者入院后第1，2，4，7天早上8点抽取空腹血，离心获取上清，按照酶联免疫吸附测定法(ELISA)试剂盒说明书测定肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)水平。具体步骤如下：患者空腹采集血液标本，离心获取血清，-80 ℃保存待检测；将所用抗原用包被稀释液稀释到适当浓度，每孔抗原加入100 μL，置37 ℃ 4 h后弃去孔中液体；5%小牛血清置37 ℃封闭40 min；封闭结束后用洗涤液满孔洗涤；将稀释好的样品加入酶标反应孔中，每孔100 μL，置于37 ℃ 40～60 min，然后洗涤；每孔加入酶标抗体100 μL，置于37 ℃ 45 min；用洗涤液洗涤3遍，每遍3 min；每孔加入底物液100 μL，置37 ℃避光放置3～5 min，加入终止液显色；最后每孔加入终止液50 μL终止反应，于20 min内测定实验结果。

1.5 疗效评定标准

根据《抗菌药物临床研究指导原则》相关标准制订。痊愈：症状、体征、实验室检查及病原学检查均为阴性。显效：症状、体征、实验室检查有1项未完全恢复，病原学检查为阴性。无效：用药72 h病情无好转或加重。

1.6 统计学方法

2 结 果

2.1 炎性介质的水平变化比较

两组IL-6及TNF-α水平均随治疗时间逐渐下降。在入院第1天治疗组IL-6及TNF-α水平与对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)；在第2天治疗组IL-6水平较对照组下降约44.8%，TNF-α水平下降约26.9%，两组间差异有统计学意义(P<0.05)；在第4天治疗组IL-6水平较对照组下降约15.6%，TNF-α水平下降约16.9%，两组间差异有统计学意义(P<0.05)；到第7天后两组IL-6及TNF-α水平均明显下降，但两组间比较差异无统计学意义(P>0.05)(见表1)。

表1 两组炎性介质水平的比较

2.2 细菌清除率比较

用药前两组细菌株数及种类无明显差异(P>0.05)。治疗组共分离出细菌25株，清除22株，清除率为88.0%；对照组分离出细菌27株，清除21株，清除率为77.8%。治疗组细菌清除率明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)(见表2)。

表2 两组细菌清除率比较

2.3 疗效比较

治疗组总有效率为90.0%，对照组为83.3%，虽然治疗组痊愈比例及总有效率有增加趋势，但两组间比较差异无统计学意义(P>0.05)(见表3)。

表3 两组治疗后疗效比较 例(%)

2.4 不良反应

两组间均未观察到研究药物相关不良反应。

3 讨 论

在HAP感染病原菌中以细菌感染为最常见病原菌，占所有院内感染病原菌的90%以上。2005年美国胸科学会(ATS)在指南中将HAP根据起病时间分成早发和晚发两组，认为晚发组常见多药耐药细菌，相对预后差，而早发组则相反[4]。但是根据我国2012年所作的国内HAP多中心流行病学调查结果显示，无论早发还是晚发HAP，其致病细菌的分布并没有显著差别[5]。而近期来自亚洲及欧洲的一些流行病学调查结果也与我国的调查结果相似，提示早发和晚发HAP的病原菌均以多药耐药菌为主[6]。致病耐药菌的快速发展是目前临床医学面临的重大挑战之一。根据欧美的连续监测结果看，除金葡菌有比较稳定的抗生素敏感性外，前述四种革兰阴性菌在5年内对临床常用的广谱抗生素的敏感性评价下降了5%～10%[7]。而来自我国的HAP致病菌监测结果显示，实际情况可能更严峻，铜绿假单胞菌及鲍曼不动杆菌对碳氢酶烯类的耐药率均超过了70%，而金葡菌对苯唑西林的耐药率超过了87%[5]。因此，HAP抗生素治疗面临巨大的压力和挑战。目前多药耐药菌的抗感染治疗策略已由以前的“get it right the first time and hit hard up front”向“start smart，then focus”转变[8]。后者的核心观念是：避免不必要的抗生素使用，尽可能地减少抗生素尤其广谱抗生素的使用时间，从而减少定植菌或耐药菌产生以及药物毒副作用等附带伤害[2]。所以通过不同作用机制药物的联合作用，能够减少抗生素的使用时间，改善HAP的治疗预后。黄芩味苦、性寒，有清热燥湿、泻火解毒等功效，主要用于上呼吸道感染、肺热咳嗽、肺炎、湿热黄胆及痢疾等症状，临床观察发现黄芩的抗菌性强。在混合感染诱导的脓毒血症豚鼠模型中，黄芩苷能够显著抑制TNF-α，IL-6，IL-10等炎性介质生成，同时抑制淋巴细胞凋亡，调节免疫[9]。探讨黄芩苷调节炎症的具体机制包括：第一，下调核因子KB激酶-α/β的磷酸化水平，抑制NF-kB活化[10]；第二，抑制TLR-4 mRNA及蛋白表达水平[11]；第三，高迁移率族蛋白B1(HMGB1)是内毒素致死效应的晚期重要炎症介质，在脓毒症小鼠体内试验中，黄芩苷能够改善小鼠生存率，同时抑制HMGB1水平，从而减少炎性介质释放[12]。除此之外，在抗真菌及抗病毒方面，黄芩苷通过抑制琥珀酸脱氢酶和Ca2+-Mg2+ATP酶活性，上调胞内Ca2+浓度，破坏白色念珠菌的超微结构，从而促进白色念珠菌凋亡[13]；还能抑制神经氨酸酶活性，影响流感病毒A(H1N1/H3N2)出芽繁殖，起到抗病毒作用[14]。但目前的国内外相关研究均限于细胞和动物实验阶段，到底黄芩苷在HAP临床治疗效果如何不清楚。在本研究中，在常规抗感染基础上，黄芩苷胶囊能够明显降低HAP早期炎性介质水平，减轻炎症反应，与前述相关研究结果一致，提示黄芩苷胶囊能够调控HAP炎症反应，有利于疾病恢复。HAP的常见致病菌：革兰阴性菌以鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷白杆菌及肠杆菌为主；革兰阳性菌以金黄色葡萄球菌感染所占比例最高。本研究中HAP痰液或血液中培养出的细菌谱与之基本一致。黄芩苷在治疗金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌及肺炎克雷伯菌等耐药菌方面有其特殊的作用。细胞及动物实验表明，黄芩苷能显著抑制青霉素结合蛋白2a(PBP2a)产生，从而抑制mecA基因表达，增加耐药菌与β-内酰胺类抗生素的亲和力[15]；能够抑制细菌生物膜的形成，并通过抑制细菌的群体感应调节系统，增加生物膜对抗生素的敏感性[16]；同时，能够降低细胞内活性氧簇的生成，抑制细菌DNA修复的SOS应答，从而减少多聚酶表达突变，抑制细菌对抗生素的耐药性[17]。黄芩苷胶囊联合常规抗感染治疗明显增加了致病菌清除率，但未发现特殊不良反应，提示黄芩苷胶囊在HAP治疗中是有效且安全的。然而，在治疗有效率方面，治疗组与对照组相比虽然有升高的趋势，但差异无统计学意义。可能的原因包括：第一，研究样本较小，可能出现统计结果偏移，因此以后可考虑多中心大样本的临床研究；第二，本研究的黄芩苷胶囊使用剂量参考了其说明书中辅助治疗急慢性肝炎的剂量，但在HAP治疗中剂量到底如何尚未可知，且不同剂量的黄芩苷口服吸收度、血药浓度及不同组织器官分布等问题也有待以后进一步探讨。

总之，黄芩苷胶囊联合常规抗感染治疗能够减轻HAP早期炎症反应，促进致病菌清除，且无明显不良反应，对HAP有治疗作用。

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Treatment effect of baicalin capsule in patients with hospital-acquired pneumonia

DENG Jia1，WANG Daoxin2，LIANG Ailing1，TANG Jing1，XIANG Dakai1，HE Zonglin1

(1.Chongqing Jiangbei Hospital of Traditional Chinese Medicine，Chongqing 400016；2.The Second Affiliated Hospital of Chongqing Medical University，Chongqing 400010，China)

Objective：To research the treatment effect of baicalin capsule in patients with hospital-acquired pneumonia (HAP).Methods：Sixty patients with HAP were randomly divided into two groups including normal control group and baicalin capsule treatment group.Normal control group firstly

mezlocillin sodium and sulbactam sodium for injection，then sensitive antibiotic substitued according to the results of bacterial cultures and the changes of clinical manifestations.Treatment group received baicalin capsules on the basis of the same treatment in normal control group.Tumor necrosis factor-α (TNF-α)，interleukin (IL-6)，bacterial eradication rate and curative effect were compared between two groups.Results：TNF-α and IL-6 level in baicalin capsule treatment group were significantly lower than these normal control group on day 2 and day 4 (P<0.05).Bacterial eradication rate in baicalin capsule treatment group (22/25，88%) was significantly incresed (P<0.05) when compared to normal control group (21/27，77.8%).Curative effect in baicalin capsule treatment group (90.0%) showed ascendant trend，whereas no significant difference was observed (P>0.05) compared to normal control group (83.3%).Conclusion：Baicalin capsule alleviates imflammation response on the early stage of HAP and increases bacterial eradication.This study provides insight into which patients with HAP might benefit from adjunctive baicalin capsule.

baicalin capsule；hospital-acquired pneumonia；inflammatory mediator；clinical observation

1671-8631(2017)06-0423-05

R563.8

A

2016-11-08

(本文编辑：王作利)

邓嘉(1981— )，男，四川省富顺县人，博士学位，副主任医师，主要从事呼吸危重症的基础和临床方面的研究工作。