李艳萍 殷俊



血清肿瘤标志物与肺癌高危因素的临床分析

李艳萍 殷俊

目的探讨血清肿瘤标记物在高危及肺癌人群中的应用价值，及肺癌高危因素的检测方法。方法选取成都市第三人民医院2013年1月至2014年2月住院患者230例；依据纳入标准进入高危因素组随访观察；对照人群为70例良性疾病患者；采用电化学发光免疫法分析血清肿瘤标志物CEA、细胞角蛋白19片段、神经特异性烯醇化酶、鳞状上皮细胞癌抗原及铁蛋白的水平。结果纳入高危因素的患者230例，其中经气管镜或胸腔镜即确诊肺癌160例，6～22个月期间随访病例70例，后期确诊肺癌12例；因肺部结节病变入院，确诊肺癌88例，占位病变中有8例随访观察中确诊肺癌；多项肿瘤标志物联合铁蛋白增高，能有效判定肺部结节的良恶性(P<0.05)。胸部结节合并铁蛋白增高对诊断肺癌具有显著意义(P=0.021)。结论肿瘤标志物和铁蛋白增高是肺癌的独立危险因素。单纯铁蛋白增高对判定肺部占位的良恶性并无意义，如联合肺部占位结节检测肿瘤良恶性，其诊断意义可大为提高。

肿瘤标志物； 铁蛋白； 支气管肺癌； 高危因素； 胸部结节

肺癌是当今严重危害人类健康和生命的恶性肿瘤疾病之一，其发病率及死亡率已居各类恶性肿瘤首位[1]。肺部恶性结节的早期诊断有利于肺癌的分期及早期治疗[2]。目前，临床上对孤立性肺结节，不明原因胸腔积液，血清肿瘤标志物增高的患者，经气管镜、经皮肺穿刺等检查，未确诊肿瘤的病例，并没有明确、统一的诊治策略。此类患者的后续随访、是否手术对肺癌的早期诊断尤为重要。肿瘤进展与肿瘤细胞增生，肿瘤微环境以及肿瘤免疫系统改变等综合因素有关[3]，本研究对纳入的高危因素患者，进行1～2年的长程随访，对肺癌患者/高危因素者进行肺科联合治疗的综合性质量进行评估。

资料与方法

一、一般资料

选取成都市第三人民医院2013年1月至2014年2月住院患者230例作为观察人群，其中男173例，女57例，平均年龄63.6±12.5岁；同期我科住院良性疾病者(支气管扩张，慢性阻塞性肺疾病，支气管哮喘)70例作为对照人群。观察人群纳入标准：①年龄大于40岁；②血清肿瘤标志物2项增高，或肺癌相关标志物呈2倍以上增高；③有/曾有吸烟(200支/年)史，或长期粉尘、职业暴露接触史；④反复同一部位炎变入院，抗炎治疗效差；⑤不明原因单侧胸腔积液，或胸腔积液进行性生长；⑥既往肿瘤病史及肿瘤家族史；⑦胸部CT或胸片提示结节影，或不明原因肺门肿大阴影。符合1-6中任2项，或符合7者，纳入高危人群研究。

二、研究方法

1. 纳入患者随访时间6～22个月，纳入患者均常规行电子气管镜检查，少部分患者行经皮肺穿刺或胸腔镜检查。所有患者按要求签署手术同意书，有病理学检查结果，并经院伦理委员会批准。

2. 采集患者入院后清晨空腹外周静脉血3 ml，采用电化学发光免疫分析法，操作步骤按分析仪器使用手册及实验室相关要求进行，测定癌胚抗原(carcinoembryonic antigen, CEA)、细胞角蛋白19片段(cytokeratin 19 fragment, CYFRA21-1)、神经特异性烯醇化酶(neuro-specific enolase, NSE)、鳞状上皮细胞癌抗原(squamous cell carcinoma antigen, SCC)增高与铁蛋白(Fe)的水平。

三、统计学方法

采用SPSS19.0统计软件进行数据分析。多因素关联分析采取Logistic回归分析，年龄采用均数±标准差表示。多组计数资料采用列联表χ2检验。

结 果

一、患者一般资料比较

纳入试验患者230例中，确诊肺癌160例，随访观察70例，对70例入选随访观察患者进行为期6～12月随访，随访过程中确诊肺癌12例；截止随访时间结束共计确诊肺癌172例，非肺癌58例。胸部CT提示肺部结节/占位病变确诊肺癌88例，40例纳入随访观察，占位病变中有8例随访观察中确诊肺癌。肿瘤标志物增高者共130例确诊肺癌，随访病例中确诊9例，160例确诊肺癌患者中有97例提示铁蛋白升高；肿瘤标志物完全正常的随访34例中，后期有3例确诊肺癌，见表1。

二、联合诊断肺癌的评价

肺癌相关的代表性肿瘤标记物CEA、CYFRA21-1、NSE、SCC增高与铁蛋白增高的联合评定结果显示：多项肿瘤标志物及铁蛋白增高，能有效判定肺部结节的良恶性，阳性似然比结果说明诊断恶性肿瘤阳性结果约2倍以上(P<0.05)。单纯铁蛋白增高，无统计学差异，不能完全说明肺部结节的良恶性情况(P>0.05)。胸部占位/结节合并铁蛋白增高，诊断肺癌风险指数增大，其OR值2.488(P=0.019)，见表2。

表1 两组患者的一般资料与临床特征分析

表2 肿瘤标志物增高与铁蛋白联合检测诊断肺癌的

三、多因素危险因素分析

肺癌组=1，非肺癌组=0，以年龄、性别、吸烟史等，肺部结节/占位，肿瘤标志物，铁蛋白等指标为自变量多因素作联合分析。结果显示，肿瘤标志物和铁蛋白增高是肺癌的独立危险因素。性别、年龄、吸烟史、胸腔积液等观察指标的差异无统计学意义，见表3。

表3 肺癌的多因素危险因素分析结果

讨 论

血清肿瘤标记物的异常早于影像学的异常[4]，目前临床上已广泛用于肿瘤的筛查和诊断[5]，包括CEA， CYFRA21-1， NSE，SCC这四种[6]。CEA作为最早应用于临床的广泛性肿瘤标志物，其动态变化对肺癌的诊断、随访、预后及疗效观察具有重要意义。CYFRA21-1是CK19片段，对于非小细胞肺癌(nonsmall-cell lung cancer, NSCLC)是一种很有价值的标志物，其灵敏度达54%和特异度达96%，与肿瘤的远处转移密切相关，具有监测疾病复发的诊断价值。最新研究表明，NSCLC中接受VEGFR抑制剂Linifanib治疗的患者，传统肿瘤标记物CEA和CYFRA21-1作为预测因子具有临床意义[7]。肿瘤标志物C-CYFRA明确被证实在非小细胞肺癌中与EGFR突变有关[8]。NSE对小细胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)诊断价值较大，血清NSE的高表达是SCLC的重要特征，与转移的数目呈正相关，但与转移的部位不相关。SCC是NSCLC分泌的糖蛋白，作为鳞癌诊断指标具有较高的灵敏度和特异度[9]。国内国外均有报道多种肿瘤标志物联合检测能提高肿瘤检测的准确度[10]。鉴于该四种肿瘤标志物对肺癌的诊断具有较高的灵敏度和特异性，且在临床应用成熟，故作为本研究肿瘤标志物联合检测的参考指标。

近年来有观点认为铁蛋白含量影响肺癌发生及癌症患者的生存期，铁蛋白参与了肺癌的发病机制[11-12]。国外Meta分析研究亦显示，高浓度血清铁蛋白与肿瘤风险发生有关[13]。健康人群的铁蛋白表达水平明显低于进展期非小细胞肺癌患者[14]。前瞻性研究认为摄入铁蛋白的含量、铁蛋白生物标记、遗传易感性和其他相关因子对肿瘤发展起作用。血清铁蛋白水平与性别，吸烟史，淋巴结转移相关已得到证实[15]。目前许多三甲医院均将血清铁蛋白的检测水平纳入患者肿瘤标志物的联合检测当中。文献报道健康人群的血清铁蛋白水平显著低于非小细胞肺癌组患者[14]。铁蛋白可作为有价值的血清标志物预测肿瘤的进程。

本研究通过Logistic回归分析显示，肿瘤标志物和铁蛋白增高是肺癌的独立危险因素。性别、年龄、吸烟史、胸腔积液等观察指标的差异无统计学意义。研究发现，肿瘤标志物正常的患者，单纯铁蛋白增高对判定肺部占位的良恶性并无意义(P>0.05)，如联合肺部占位结节检测肿瘤良恶性，其诊断意义可大为提高，有显著差异(P<0.05)。考虑原因，血清铁蛋白是非特异性肿瘤标志物，血清铁蛋白的增加除发生于多种肿瘤外，急性期感染，活动期结核，炎症均可引起铁蛋白的异常增加，故联合肺部占位病变综合比较要比单纯铁蛋白增加更能反映肿瘤良恶性[16]。若与四项常见肺部肿瘤标志物联合检测，对常规电子气管镜、经皮肺穿刺未能明确病理学结果的早期不明原因肺结节，更能适时指导是否有必要早期手术切除。铁蛋白的动态变化，可监测肺癌病情演变，肿瘤消长，复发或转移[17]，对本研究的动态随访提供了更多的研究观察方向。单因素指标的判断并不能使临床获益[18]，多因素回归分析中，单纯肺结节未作为肿瘤独立危险因素，这主要是与实验课题未设置胸部占位病变及结节大小有关，因课题旨在筛查肺癌高危因素人群，以期发现早期诊断的相关因素，故未对结节大小做出设定。

PET-CT的应用对良恶性结节有很好的识别力，因价格昂贵，且无直观组织学病理结果，临床存在假阳性、假阴性特点，临床应用推广上存在一定难度。特异性肿瘤干细胞分子标记物的发现对阐明分子功能，信号途径和基因转录至关重要[19]，国外研究采用新型生物标记物作为肿瘤患者抗血管生成治疗过程中的预测因子[20]，如循环内皮细胞(circulating endothelial cell, CEC)、循环内皮祖细胞(circulating endothelial progenitor cells, CEP)等，但目前国内各大医院并没有常规开展。我科进行的关于痰分子标志物在肺癌早期诊断的研究进展中指出[21]，新型分子生物检测技术操作复杂，经济成本高，成为限制其应用的重要因素，常见四种肿瘤标志物、铁蛋白监测、肺部占位结节等指标具有简便、经济、无创的特点，且在各家医院均常规开展，可为早期肺癌诊断提供参考。我们建议在经微创如电子气管镜、经皮肺穿刺活检未能获得病理学良恶性证据时，肿瘤标志物多项增高并有铁蛋白增高，在条件允许的情况下，可考虑积极手术切除病变获得病理学依据，以便早期临床治疗。

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(本文编辑：张大春)

李艳萍，殷俊. 血清肿瘤标志物与肺癌高危因素的临床分析[J/CD]. 中华肺部疾病杂志(电子版)， 2017， 10(3)： 321-324.

Analysis of lung cancer risk factors and serum tumor markers

LiYanping,YinJun.

Thesecondaffiliatedhospitalofchengdu,ChongQingmedicaluniversity,Thethirdpeople′shospitalofChengdu610031,China

YinJun,Email:alyya@163.com

Objective To discuss the value of serum tumor markers in people at high risk of lung cancer and explore the detection methods of lung cancer risk factors. Methods 230 cases were randomly selected in hospitalized patients with lung cancer risk factors from Jan 2013 to Feb 2014.70 cases with benign disease were selected as control group. Serum tumor markers were detected by electrochemiluminescence immunoassay. Results 160 cases were diagnosed lung cancer by bronchoscope or thoracoscopy. 12 cases were diagnosed lung cancer in following 6-22 months. In the patients hospitalized due to lung nodules, 88 cases were diagnosed lung cancer and 8 cases were diagnosed lung cancer in following period.The increased levels of several serum tumor markers and serum ferritin could distinguish benign and malignant pulmonary nodule(P<0.05). Pulmonary nodule combined with highly serum ferritin detection had significant value in diagnosis lung cancer(P=0.021). Conclusion Highly tumor marker and serum ferritin are significant risk factors. Independent Ferritin detection is not statistically significant in benign or malignant tumor. The joint detection of serum ferritin and pulmonary nodules has clinical diagnostic value in lung cancer.

Tumor marker; Ferritin; Bronchogenic lung cancer; Risk factor; Pulmonary nodule

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2017.03.017

2012年四川省卫生厅基金课题(120535)

610031 成都 ，重庆医科大学附属成都第二临床学院 暨成都市第三人民医院

殷俊， Email：alyya@163.com

R563

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2016-03-29)