黄宛冰，张丽娟，覃湘君，谢新华，颜 君*

·病例研究·

小剂量环磷酰胺化疗后重度低钠血症两例报道并文献复习

黄宛冰1，张丽娟2，覃湘君1，谢新华2，颜 君1*

电解质紊乱是化疗过程中常见但容易被忽视的不良反应之一。环磷酰胺作为抗肿瘤一线药物，被广泛应用于乳腺癌辅助治疗中，本文报道了两例小剂量环磷酰胺化疗后重度低钠血症的病例，并对相关文献进行了复习。提示临床医护人员应注意小剂量环磷酰胺可能导致重度低钠血症，提高对该并发症的认识，有效预防、及时发现并正确处理。

低钠血症；环磷酰胺；化疗；药物毒性

黄宛冰，张丽娟，覃湘君，等.小剂量环磷酰胺化疗后重度低钠血症两例报道并文献复习[J].中国全科医学，2017，20(19)：2419-2422.[www.chinagp.net]

HUANG W B,ZHANG L J,QIN X J,et al.Severe hyponatremia following low-dose cyclophosphamide:report of two cases and literature review[J].Chinese General Practice，2017，20(19)：2419-2422.

低钠血症(血清钠水平低于135 mmol/L)是化疗患者常发生的电解质紊乱类型[1]，此类患者大多数为轻度，无明显症状，无需医疗干预。临床表现为重度低钠血症(血清钠水平低于120 mmol/L)的患者较少见，但可能出现严重的并发症甚至死亡[2-3]。本文回顾性分析了两例小剂量环磷酰胺化疗后重度低钠血症的病例，并检索国内外相关文献进行分析、总结，以期为临床工作提供借鉴。

1 病例简介

患者1：女，27岁。因“发现左乳肿物3个月”，于2016-06-06到中山大学附属肿瘤医院门诊就诊，收入乳腺科。既往体健，入院后完善各项常规实验室检查，病理会诊示：左乳肿物镜检为浸润性导管癌Ⅲ级。于6月8日在全身麻醉下行左乳癌改良根治术，术后分期T2N2M0，ⅢA期，三阴型。患者术后恢复良好，于6月16日行AC方案〔盐酸多柔比星脂质体(多美素，生产厂家：石药集团欧意药业，生产批号：691160106)60 mg、环磷酰胺(安道生，生产厂家：Baxter Oncology GmbH，生产批号：5J078A)0.9 g(600 mg/m2)〕辅助化疗第1程，过程顺利，无明显不适。化疗后7 h患者突发痉挛、双眼上翻、口吐白沫，继而出现烦躁，呕吐胃内容物1次，血压114/80 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，脉搏140次/min，血氧饱和度96%。予心电监护，急查血常规示：白细胞计数为17.25×109/L，电解质检查示：血氯84.6 mmol/L，血钾3.2 mmol/L，血钠114.2 mmol/L。予氯丙嗪25 mg肌肉注射并约束患者，症状稍有缓解；之后8 h患者处于嗜睡状态，期间又呕吐4次，先后予西咪替丁0.4 g加0.9%氯化钠溶液100 ml、5%葡萄糖溶液500 ml静脉滴注，盐酸昂丹司琼(欧贝)16 mg加0.9%氯化钠溶液100 ml静脉推注，钠钾镁钙葡萄糖注射液(乐加)500 ml静脉滴注，甲氧氯普胺(胃复安)10 mg肌肉注射等处理，留置导尿管；护送患者查颅脑CT时，患者出现烦躁、手脚乱动，予地西泮(安定)10 mg肌肉注射；复查血电解质示血钠120.5 mmol/L，予钠钾镁钙葡萄糖注射液(乐加)1 500 ml加10%氯化钠注射液3 g静脉滴注，滴速维持在100 ml/h，并完善血氨、血气分析等检查。6月18日凌晨患者意识逐渐清醒，自动睁眼，对答切题，复查电解质示：血氯106.6 mmol/L，血钾4.0 mmol/L，血钠139.7 mmol/L，继续进行床边监护，观察1 d，患者精神状态正常予以出院。此后，患者于7月17日、8月2日、8月22日及9月19日行第2～5程化疗，其中患者第1～4程化疗方案为AC方案，第5程化疗换为T方案：紫杉醇(力扑素，生产厂家：南京绿叶思科药业有限公司，生产批号：115120409)，其中第2、4程化疗后患者再次出现轻度低钠血症，伴明显恶心，予补钠治疗，恢复后出院。

患者2：女，55岁。因“发现右乳肿块4 d，大小约2 cm×2 cm×2 cm”，于2016-07-13到中山大学附属肿瘤医院门诊就诊，收入乳腺科。患者既往体健。入院后查肝肾功能、血电解质均无明显异常，行右乳肿瘤穿刺活检，病理诊断为“右乳浸润性癌”。于7月19日在全身麻醉下行右乳癌改良根治术，术后病理示：浸润性导管癌Ⅲ级，伴高级别导管内癌，术后分期T2N0M0，ⅡA期，三阴型。术后于7月25日行AC方案〔盐酸多柔比星脂质体(多美素，生产厂家：石药集团欧意药业，生产批号：691160108)60 mg、环磷酰胺(安道生，生产厂家：Baxter Oncology GmbH，生产批号：5K085A)0.9 g(600 mg/m2)〕辅助化疗第1程，过程顺利，无明显不适。8月15日行第2程化疗〔多柔比星脂质体(多美素，生产厂家：石药集团欧意药业，生产批号：691160112)60 mg、环磷酰胺(安道生，生产厂家：Baxter Oncology GmbH，生产批号：5K085A)0.9 g(600 mg/m2)〕，化疗过程顺利，化疗后2 h患者突发一过性意识丧失，呼之不应，面色苍白伴全身冷汗，血压126/71 mm Hg，脉搏91次/min，血氧饱和度99%，予心电监护及低流量吸氧。约3 min后患者恢复意识，予5%葡萄糖氯化钠溶液500 ml静脉滴注。后患者再次出现烦躁、呕吐，不肯平卧，胡言乱语，手足抽搐，睁眼上翻，伴一过性颈项强直。予制动，急查血糖及血常规，结果基本正常，电解质检查示：血氯82.5 mmol/L，血镁0.48 mmol/L，血钠118.8 mmol/L，予10%浓钠3 g加0.9%氯化钠溶液100 ml静脉滴注，禁食，留置导尿管，记录24 h出入量；当晚复查电解质示：血氯88.6 mmol/L，血镁0.5 mmol/L，血钠123.0 mmol/L，予氯化钾1 g加10%氯化钠注射液3 g及5%葡萄糖氯化钠500 ml静脉滴注；次晨查血电解质示血钠135.3 mmol/L，患者仍处于嗜睡状态，予营养支持治疗，复查血电解质、血氨、血常规，急查颅脑CT，结果均无明显异常。次日午后患者意识逐渐清醒，对答切题，四肢活动正常。继续观察1 d，患者精神活动正常，无明显特殊，予以出院。由于第3程化疗前常规检查示患者肝功能异常，因此第3程化疗(AC方案)推迟至10月20日进行，过程顺利，无明显异常。

2 讨论

低钠血症是住院患者常见的电解质紊乱类型，据估计15%～22%的患者发生过轻度低钠血症[4]，还有文献报道显示，在接受化疗的血液肿瘤患儿中，低钠血症的发病率高达50%以上[5]。轻度低钠血症通常无明显症状，急性、严重的低钠血症患者可发生低钠性脑病，出现意识淡漠、嗜睡、躁动，更严重者可发生抽搐、昏迷，甚至死亡[3]。低钠血症的病因繁多，临床上常见的原因包括血管升压素分泌异常综合征(syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone，SIADH)、胃肠道消化液的丧失、大量出汗、肾性失钠、大剂量使用利尿剂等[3]。化疗药物诱发低钠血症的首例报道始于1966年，由长春新碱引起[6]，此后也有长春花生物碱、铂混合物、烷化剂等导致低钠血症的病例报道[7]。通常化疗前患者会先使用一些药物以达到止呕、护胃等目的，且在接受不同化疗药物联合使用的情况下，更难分辨到底是何种药物导致了低钠血症。

环磷酰胺是一种烷化剂，多用于恶性肿瘤及自身免疫性疾病的治疗，临床上常与多柔比星或多西他赛联合使用。当大剂量(>20 mg/kg)使用环磷酰胺时，患者可出现骨髓抑制、脱发、口腔黏膜炎、出血性膀胱炎及低钠血症等不良反应[8-9]。已有部分患者使用大剂量环磷酰胺化疗后发生重度低钠血症的病例报道[10-13]，而小剂量(<20 mg/kg)环磷酰胺导致重度低钠血症的情况则很罕见。多柔比星为蒽环类广谱抗肿瘤抗生素，盐酸多柔比星脂质体(多美素)系将盐酸多柔比星包封于脂质体中，具有延长其在人体内的t1/2、提高靶向性、降低心脏毒性、提高治疗指数等优点，其不良反应主要为白细胞数量减少、心脏毒性等[14]，少见其引起机体电解质紊乱的相关报道。

本资料中的患者1为育龄期女性，患者2为绝经后女性，两例患者有以下共同特点：(1)在接受AC方案化疗期间出现急性意识障碍，临床症状相似；(2)实验室检查示电解质紊乱，低钠血症尤为突出，且为重度低钠血症；(3)予纠正电解质等对症处理后，患者意识逐渐转清；(4)患者无其他合并症，化疗期间未服用其他药物。综合分析考虑患者发生化疗药物所致低钠血症的可能性大。

通过对国内外数据库进行全面检索，发现类似的对环磷酰胺化疗后发生严重低钠血症进行个案报道的文献目前已有14篇[7-9,15-25](见表1)，共16例患者，其中仅1例为男性患者，其余均为女性；平均年龄56岁；涉及的疾病包括乳腺癌、系统性红斑狼疮、多发性骨髓瘤等；除AKIHIKO等[15]、GILBAR等[18]和时艳梅等[25]的报道中环磷酰胺给药方式分别为口服和腹腔灌注，其余均为静脉给药；其中7篇报道[7-8,16-17,19,24-25]为环磷酰胺联合其他化疗药物用药后发生；发生在首次环磷酰胺用药后的占68.8%(11/16)，本资料中两例患者分别在第1程和第2程化疗后出现低钠血症的相关表现。这些报道中的所有患者均在电解质紊乱得到纠正后逐渐恢复正常，无死亡病例。值得注意的是，这些联合用药的报道均倾向于认为环磷酰胺是引起低钠血症的主要原因，即使其剂量为小剂量。BAKER等[7]的报道中指出，在前驱给药完全相同的情况下，停用环磷酰胺，单独以多柔比星或多西他赛进行后续治疗并未诱发低钠血症或导致患者意识状态改变；GILBAR等[18]、BRUINING等[8]及BERGER等[16]报道中的患者也在后续疗程中停用了环磷酰胺，血清钠水平均可维持在参考范围。这些病例报道均为上述假设提供了进一步的支持。本资料中的患者1，在4次AC方案化疗中有3次化疗后均发生了低钠血症，其中第1程化疗后发生重度低钠血症；而第5程化疗中使用的药物仅有紫杉醇脂质体，化疗后患者并未出现低钠血症。因此，小剂量环磷酰胺有可能导致严重的低钠血症，临床医护人员应予以重视。

表1 国内外关于小剂量环磷酰胺化疗后发生低钠血症的相关文献

注：SLE=系统性红斑狼疮，ANCA-GN=抗中性粒细胞胞质抗体相关肾小球肾炎；TC=多西他赛、环磷酰胺，AC=多柔比星、环磷酰胺，FEC=氟尿嘧啶、表柔比星、环磷酰胺，AC-P=多柔比星、环磷酰胺、顺铂，TAC=多西他赛、多柔比星、环磷酰胺，PAF/BC=顺铂、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、博莱霉素、环磷酰胺；ACEI=血管紧张素转化酶抑制剂；-表示未提及

环磷酰胺导致低钠血症的确切机制尚未完全明确。HARLOW等[12]提出SIADH的假设，对1例大剂量环磷酰胺化疗后患者进行尸检发现，赫令小体缺失及多种下丘脑神经内分泌细胞器脱颗粒的结果证实了该假设。正常生理状态下，当血清钠水平升高时机体会做出反应，脑神经垂体分泌血管升压素(ADH)以减少水的排出。若无刺激因素发生，ADH大量分泌或ADH在肾脏的活动增强，则定义为SIADH[26]。法国1项报道曾指出，1例异环磷酰胺(环磷酰胺的同分异构体)化疗后出现重度低钠血症的患者在血浆渗透压较低的情况下存在ADH水平升高的情况，表明环磷酰胺可能通过其代谢物间接导致ADH的释放[27]。GILBAR等[18]和BAKER等[7]的报道显示，患者血清钠水平降低的同时其尿渗透压升高，他们均认为这种现象高度支持SIADH是导致血钠水平急剧降低的原因。因此，SIADH的发生很可能是环磷酰胺诱发低钠血症的机制之一。然而，通常临床上很少对此类患者进行ADH水平监测。除此之外，环磷酰胺本身被认为具有抗利尿作用[28]，LEE等[29]推测该作用可能与其烷基化代谢物增加了肾血管加压素的作用有关，也可能与环磷酰胺代谢物对集合管上皮细胞的直接影响有关。另外，化疗过程中可能存在其他加剧低钠血症的因素，包括：(1)患者化疗后常出现食欲减退、胃肠功能紊乱、呕吐、腹泻等，造成失钠增多和摄入减少；(2)外源性水分摄入过多(如过度水化)也导致患者出现稀释性低钠血症；(3)同时服用其他可能导致低钠血症的药物，如噻嗪类利尿剂氯噻酮、抗精神病药舍曲林[17-18]。因此，对于接受小剂量环磷酰胺化疗的患者，应注意评估其是否同时服用可能导致低钠血症的药物，避免过度水化，监测用药前后的电解质变化情况，密切关注化疗后患者的胃肠道反应并适当处理，以防止严重低钠血症的发生。若患者发生抽搐，应给予及时妥善的护理，还应注意监测患者的ADH、尿钠及尿渗透压水平以协助确诊，并切忌补钠过快，因短时间内大量补钠可致患者症状加重，甚至出现脱髓鞘病变[30]。

3 小结

由于小剂量环磷酰胺诱发急性重度低钠血症的情况较为罕见，临床医护人员应该充分认识到这一潜在可能性，及时做出诊断并给予恰当治疗，避免低钠性脑病等严重并发症的发生。关于小剂量环磷酰胺导致低钠血症的作用机制、其他危险因素及环磷酰胺的剂量与低钠血症的关系，目前仍需进一步研究加以证实。

作者贡献：黄宛冰负责病例资料收集整理、撰写论文、成文并对文章负责；张丽娟、谢新华参与病例诊治及护理；覃湘君负责病例资料的收集；颜君负责论文的修改及审校。

本文无利益冲突。

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(本文编辑：石敏杰)

Severe Hyponatremia Following Low-dose Cyclophosphamide:Report of Two Cases and Literature Review

HUANGWan-bing1,ZHANGLi-juan2,QINXiang-jun1,XIEXin-hua2,YANJun1*

1.SchoolofNursing,SunYat-senUniversity,Guangzhou510080,China2.DepartmentofBreastOncology,SunYat-senUniversityCancerCenter,Guangzhou510080,China*Correspondingauthor:YANJun,Associateprofessor,Mastersupervisor;E-mail:yanjun@mail.sysu.edu.cn

Electrolyte disturbances are well-known but frequently ignored side effects during chemotherapy.Cyclophosphamide,as a first-line antineoplastic agent,has been widely used in the adjuvant therapy for breast cancer.We reported two cases with breast cancer who developed severe hyponatremia following the therapy with low-dose cyclophosphamide and reviewed the associated literature.Clinicians and nurses must always keep in mind that even low-dose cyclophosphamide could be associated with severe hyponatremia and it should be used with caution.Furthermore,they should improve the awareness level of hyponatremia,and could effectively prevent its incidence,rapidly diagnose and properly treat it.

Hyponatremia;Cyclophosphamide;Chemotherapy;Drug toxicity

2015广东省医学科研基金(A2015088)；2015广东省自筹经费类科技计划；中山大学青年教师培育计划(12ykpy15)

R 591.12

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.19.024

2016-12-19；

2017-05-18)

1.510080 广东省广州市，中山大学护理学院

2.510080 广东省广州市，中山大学附属肿瘤医院乳腺科

*通信作者：颜君，副教授，硕士生导师；

E-mail：yanjun@mail.sysu.edu.cn