毛政康

（武冈市人民医院血液内科，湖南武冈422400）

地西他滨联合预激方案治疗复发难治正常核型急性髓系白血病的临床分析

毛政康

（武冈市人民医院血液内科，湖南武冈422400）

目的研究在复发难治正常核型急性髓系白血病治疗中地西他滨与预激方案联合应用的效果。方法对2012年1月～2015年3月间在本院就诊的50例复发难治正常核型急性髓系白血病患者进行研究，以是否伴DNMT3A基因突变为依据进行分组，22例伴DNMT3A基因突变患者为观察A组，28例不伴DNMT3A基因突变患者为观察B组，均行地西他滨与预激方案联合治疗。观察两组治疗效果与生存情况。结果两组的总体生存率、无病生存率相近，差异无统计学意义；观察A组完全缓解为13例（59.09%），总有效率为68.18%；观察B组完全缓解为10例（35.71%），总有效率为46.43%，两组高危患者治疗效果相比差异有统计学意义（P＜0.05）。结论在复发难治正常核型急性髓系白血病治疗中地西他滨与预激方案联合应用的缓解效果较好，适合普及使用。

地西他滨；预激方案；急性髓系；难治；复发；白血病

医学界关于白血病治疗的热点为复发难治急性髓系白血病，同时也是治疗的难点，不但存在较低的再诱导缓解率，治疗方案也存在一定的局限性[1]。正常核型白血病约有20%～40%的可能会出现DNA甲基转移酶（DNMT3A）基因突变，是常见的一种突变，与疾病预后不良存在一定的联系，第23号外显子第882位氨基酸为其主要部位。现阶段，不论国内或是国外，对复发难治白血病伴DNMT3A基因突变采取去甲基化药物再诱导治疗的研究较少[2-3]。为探讨地西他滨与预激方案联合治疗该病的效果，本文对2012年1月～2015年3月50例复发难治正常核型急性髓系白血病患者进行研究，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料对2012年1月～2015年3月间在本院就诊的50例复发难治正常核型急性髓系白血病患者进行研究，以是否伴DNMT3A基因突变为依据进行分组，22例伴DNMT3A基因突变患者为观察A组，28例不伴DNMT3A基因突变患者为观察B组。所选患者均满足疾病相关的诊断标准，经多重PCR检测、染色体核型分析、免疫分型、骨髓细胞形态学确诊。观察A组年龄23～69岁，平均（47.29±5.34）岁；男9例，女13例；12例为难治，10例为复发。观察B组年龄19～69岁，平均（46.85±5.72）岁；男13例，女15例；17例为难治，11例为复发。两组患者临床资料比较差异无统计学意义，有可比性。

1.2 诊断标准（1）复发，白血病细胞在完全缓解后重新出现在外周血，或出现超过0.050的骨髓原始细胞，或白血病细胞浸润出现于髓外；（2）难治，经2个疗程的标准方案诱导化疗虽有缓解却不完全；复发在首次完全缓解6个月后发生；复发后应用原方案治疗无效果；复发超过2次；持续存在髓外白血病。

1.3 方法对两组患者采取地西他滨与预激方案联合治疗。具体包括3个方案，地西他滨与CAG、地西他滨与HCAG，地西他滨与IAG。（1）第1～3天时应用20 mg/(m2·d)地西他滨，第1～7天时应用20 mg/d阿克拉霉素，第1～14天时应用40 mg/(m2·d)阿糖胞苷，每12小时1次，300 μg/dG-CSF，在WBC大于20×109/L时停用。（2）第1～3天时应用20 mg/(m2· d)地西他滨，第1～7天时应用2 mg/(m2·d)高三尖杉酯碱与20 mg/d阿克拉霉素，第1～14天时应用20 mg/(m2·d)阿糖胞苷，每12小时1次，300 μg/dG-CSF，在WBC大于20×109/L时停用。（3）第1～3天时应用20 mg/(m2·d)地西他滨，隔日一次应用8 mg/m2去甲氧柔红霉素，第1～14天时应用20 mg/(m2· d1)阿糖胞苷，每12小时1次，300 μg/dG-CSF，在WBC大于20×109/L时停用。

观察A组与观察B组中需实施异基因造血干细胞移植的各有10例与12例。2例预处理方案为减低剂量，第1天、第2天应用30 mg/(m2·d)氟达拉滨，第3天、第4天应用3.2 mg/ (m2·d)白消安，第5天、第6天应用0.5 mg/(m2·d)阿糖胞苷；20例预处理方案为改良BU/CY，第2～4天应用250 mg/m2司莫司汀，第5天、第6天每6小时1次应用0.8 mg/kg白消安，第7天应用1.8 mg/(m2·d)环磷酰胺，第9天及第8天应用2 mg/(m2·d)阿糖胞苷。

1.4 效果观察标准以血液病诊断及疗效标准为参照判定两组的治疗效果。检查呈超过100×109/L的Plt，超过1.5×109/L的中性粒细胞，≤0.05骨髓中原始细胞为完全缓解；外周血标准与完全缓解相同，原始细胞比例呈0.05～0.25的下降，或呈超过0.50的骨髓中原始细胞下降为部分缓解；上述指标均未明显改善为未缓解。完全缓解率与部分缓解率之和即为总有效率。观察两组的生存情况并做对比，疾病完全缓解至死亡或复发为无病生存，疾病诊断至最后一次随访或死亡为总体生存。

1.5 统计学方法在SPSS18.0统计学软件中录入研究所统计的数据，计量资料数值以“x±s”表示，比较用t检验，计数资料率用百分数表示，比较用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗总有效率比较对两组高危患者（伴FTLITD+）的治疗效果进行对比，观察A组完全缓解为13例（59.09%），总有效率为68.18%；观察B组完全缓解为10例（35.71%），总有效率为46.43%，两组高危患者治疗效果相比差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组治疗总有效率比较（n）

2.2 两组的生存情况分析随访1年，观察A组中无病生存7例，无病生存率为31.82%，观察B组中无病生存4例，无病生存率为14.29%，两组对比差异无统计学意义（χ2=2.21，P＞0.05）。观察A组中总体生存14例，总体生存率为63.64%，观察B组中总体生存15例，总体生存率为53.57%，两组对比差异无统计学意义（χ2=0.51，P＞0.05）。

3 讨论

白血病的完全缓解率在标准诱导化疗应用后得到显著改善，但在治疗难治与复发白血病方面仍无明显进展。近年来，DNA甲基化受到了极大的关注，已成为一大研究热点，DNA甲基化参与了肿瘤发生、胚胎发育、遗传印记以及正常细胞功能维持，且发挥了重要作用。不少学者在深入研究表观遗传学后指出，DNA甲基化存在于白血病的发病机制中[4]。白血病基因突变中DNMT3A较为常见，染色体2p23为其所在位置，具有109 615bp的DNA全长，912个编码氨基酸，2 739bp的蛋白编码区与4 314bp的开放读码框。研究指出，白血病中DNMT家族表现出的表达水平较高，其上调会引起超甲基化，引发白血病[5]。DNMT3A基因突变在白血病成人患者中约有22%，是影响预后的独立因素。

有学者指出，DNMT抑制剂的应用对于DNMT2A、IDH1/2、TET2等突变患者具有更高的反应率[6]。地西他滨近年来在多种血液系统恶性肿瘤的治疗中应用较多，属于DNMT抑制剂，可对DNA甲基化与造血干细胞分化进行诱导。DNMT在地西他滨作用下被抑制，从而去甲基化局部高甲基化CpG岛，达到重新活化抑癌基因的目的。并且，低甲基化的其他基因不会因这一去甲基化而出现明显变化。自从骨髓增生异常综合征治疗中应用地西他滨并获得确切效果后，将其应用于白血病治疗的研究逐渐增多，特别是老年白血病与复发难治白血病[7-8]。

本研究对所选患者采用地西他滨与预激方案联合治疗方法获得了较好的缓解率，且其应用在伴高危FLR3-ITD基因突变患者的治疗中表现出了更高的反应率。但受客观条件限制，如病例数较少等，关于联合其他药物治疗、最佳给药方式等问题仍有待深入探究。

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10.3969/j.issn.1009-4393.2017.19.022--临床研究--