陈剑峰，薛书峰，张守彦，段卡丹

甲状腺激素对急性ST段抬高型心肌梗死预后的预测

陈剑峰，薛书峰，张守彦，段卡丹

目的 甲状腺激素，白介素-6(IL-6)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)、N末端B型钠尿肽原(NT-proBNP)与ST段抬高型心肌梗死(STEMI)病人长期预后的关系。方法 记录350例STEMI病人病人临床资料，冠心病危险因素，检测甲状腺激素：血清游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、血清游离甲状腺素(FT4)水平，FT3/FT4比值，炎性生物标志物(hs-CRP，IL-6)和NT-proBNP水平。病人随访两年，评估其心血管事件的相关因素。结果 纽约心功能分级(NYHA)(HR 3.58，95%CI1.43～8.94，P=0.006)，NT-proBNP水平(HR1.62，95%CI1.11～2.36，P=0.013)，FT4水平(HR 1.15，95%CI1.02～1.29，P=0.018)和FT3/FT4比值(HR 0.10，95%CI0.02～0.55，P=0.008)是主要心血管不良事件(MACE)的预测因子。Kaplan-Meier生存曲线分析，FT3/FT4<0.206和NT-proBNP≥290.4 ng/L与其他组比较，预后更差(HR2.03，95%CI1.39～2.96，P<0.001)。结论 FT4，FT3/FT4比值和NT-proBNP水平是评估AMI病人预后的有用指标。

急性ST段抬高型心肌梗死；N末端B型钠尿肽原；心血管事件；游离三碘甲状腺原氨酸；游离甲状腺素

甲状腺激素通过各种生理和病理过程对心血管调节起到关键作用[1-2]。无甲状腺疾病的甲状腺功能改变，称为非甲状腺疾病综合征(nonthyroidal illness syndrome，NTI)或正常甲状腺病态综合征(euthyroid sick syndrome)，其特点是总三碘甲状腺原氨酸(T3)和游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)水平降低，总甲状腺素(T4)、游离甲状腺素(FT4)和促甲状腺激素(TSH)水平正常，又称为低T3综合征。许多研究证明，低T3综合征在急性心脏疾病如急性心力衰竭(AHF)和急性心肌梗死(AMI)病人是常见的[3-4]，且与病人预后有一定关系[5-6]。

有研究证明，炎症生物标志物如白介素-6(IL-6)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)、N末端B型钠尿肽原(NT-proBNP)浓度较高的冠心病(CAD)病人相对风险较高，这些生物标志物对心力衰竭病人的心血管事件也有预测价值[7-8]。关于NT-proBNP，甲状腺激素和炎症标志物与急性心肌梗死预后的关系研究较少。本研究评估急性心肌梗死后甲状腺激素、IL-6和NT-proBNP之间关系，及对病人预后的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象 入选2013年1月—2014年3月就诊于郑州大学第一附属医院及郑州大学附属洛阳中心医院心血管内科、急诊科病人，发病12 h以内行急诊经皮冠脉介入治疗(PCI)术的ST段抬高型心肌梗死(STEMI)病人350例。记录病人临床资料(如年龄、性别)，纽约心脏协会(NYHA)功能分级，左室射血分数(LVEF)，冠心病(CAD)危险因素(糖尿病、吸烟、高血压、体重指数和血脂)和目前药物使用情况。排除：就诊时已死亡及心脏骤停；计划行冠状动脉旁路移植手术；怀孕，活动性肝病或肾脏疾病；恶性肿瘤，严重心律失常事件；存在血流动力学不稳定性(低血压、充血性心脏衰竭或机械并发症)；既往甲状腺或肾上腺疾病，服用甲状腺药物及胺碘酮急性心肌梗死(AMI)病人。入院后行甲状腺功能检查，排除促甲状腺激素(TSH)浓度升高(>3.7 mg/mL)，TSH浓度降低(<0.5 mg/mL)和抗甲状腺过氧化物酶抗体(抗TPO≥60 U/mL)的病人。

1.2 研究方法 所研究参与者术后恢复可，出院后接受PCI术后的二级预防标准治疗。所有病人发病1个月后抽取空腹静脉血，检测病人甲状腺激素，NT-proBNP，hs-CRP和IL-6浓度。随访2年，研究终点是主要心血管不良事件(MACE)，包括全因死亡、再次心肌梗死、脑卒中、充血性心力衰竭等原因再次住院治疗；根据病人有无MACE，分为无心血管事件病人组(MACE-组)和心血管事件组(MACE+组)。分析甲状腺激素，IL-6和NT-proBNP对于心肌梗死病人心血管事件发生的预测意义。

1.3 生化指标 所有病人发病1个月后抽取静脉血液样本，血液离心分离血清在-40 ℃冷冻，测定血清T3、FT3、T4、FT4、TSH、NT-proBNP、IL-6和hs-CRP浓度。NT-proBNP与IL-6血清浓度采用放射免疫法测定(罗氏Cobas分析器，罗氏诊断，英国)。血清hs-CRP浓度采用化学发光免疫法评估(Beckman Coulter公司Unicel DXC 600)。

2 结 果

2.1 两组病人临床资料比较 在随访期间，345例病人完成随访。39例病人发生MACE，死亡10例，再次心肌梗死5例，中风5例，由于心力衰竭再次住院19例。详见表1。

表1 两组病人临床资料比较

2.2 COX比例风险分析 单因素COX比例风险分析模型中，年龄、NYHA分级、NT-proBNP、rT3、FT4、FT3/FT4比值与较高的MACE风险有关。多变量COX回归模型显示NYHA分级，NT-proBNP、FT4和FT3/FT4比值是MACE的独立预测因子。hs-CRP和IL-6水平与MACE无相关性。详见表2。

表2 COX比例风险分析模型

2.3 各生物标志物ROC曲线对MACE的预测 所有检测指标中，预测MACE的ROC曲线显示曲线下面积最大为FT3/FT4比值，为0.693(P<0.001)，敏感性为73.5%，特异性为61.8%；NT-ProBNP曲线下面积为0.661(P<0.001)，敏感性为82.9%，特异性为48.8%；FT4曲线下面积为0.627(P<0.001)，敏感性为76.5%，特异性为47.0%。NT-proBNP界值为290.4 ng/L，FT3/FT4比值界值为0.206，FT4界值为12.54 ng/mL。

2.4 Kaplan-Meier生存曲线分析 随访24个月，Kaplan-Meier生存曲线分析，FT3/FT4<0.206和NT-proBNP≥290.4 ng/L与其他组比较，预后更差(HR 2.03，95%CI1.39～2.96，P<0.001)。详见图1。

图1 Kaplan-Meier生存曲线

3 讨 论

甲状腺功能减低及亚临床甲状腺功能减低，可增加冠心病发生率及全因病死率[9]。对亚临床甲状腺功能紊乱病人的冠心病发病率、心血管死亡及全因病死率进行Meta分析表明，亚临床甲状腺功能减低为冠心病危险因素，在随访中心血管病死率明显增加，而亚临床甲状腺功能亢进与冠心病及心血管死亡差异无统计学意义[10]。血液循环中T3的生物活性比T4高5倍，而99．95%的T3与血清甲状腺结合球蛋白结合呈储备状态，仅0．05%呈游离状态发挥生理作用；FT3作为T3的活性形式，其水平不受甲状腺结合球蛋白浓度变化的影响，亦不受外源性碘因素的影响，可反映甲状腺功能。

本研究结果表明，NT-proBNP，FT4和FT3/FT4比值是冠心病病人心血管事件的重要预测因子，即使在急性心肌梗死病人度过急性期后。NT-proBNP≥290.4 ng/L，FT3/FT4比值<0.206，FT4≥12.54 ng/mL是恢复期AMI病人死亡的独立预测因子。根据病人BNP和FT3/FT4比界值将病人分为4组，低FT3/FT4比值和高NT-proBNP组病人较其他3组病人预后差。IL-6是一种多效促炎细胞因子，可能对甲状腺功能的有抑制作用，对正常甲状腺病态综合征的发展有促进作用，IL-6刺激下可能产生CRP，然而，IL-6和CRP与死亡率无关。

许多研究证实低T3综合征是NT-proBNP升高的预测因素[11]，关于T4与冠心病之间的关系研究较少。本研究显示FT4与NT-proBNP显著相关。监测低FT3和高BNP水平用于确定ACS病人的长期预后，不论使用何参数，周围甲状腺激素代谢途径改变与病人死亡率升高有关(包括全因死亡和心源性死亡)[12]。低FT3水平是ACS病人常见的甲状腺激素代谢改变，并与ACS的严重程度有关。有研究发现，NT-proBNP是预测冠心病病人全因死亡率的有用工具[13]。本研究发现，不仅高水平NT-proBNP和低水平FT3，且FT4，较低的FT3/FT4比值均与AMI病人长期死亡率有关。因此，综合分析FT4，FT3/FT4比值和NT-proBNP水平是评估AMI病人预后的有用工具。

Burkauskas等[14-15]研究111例缺血性心肌病和非缺血性扩张型心肌病NYHA分级Ⅲ级～Ⅳ级病人，随访12个月显示，低FT3/FT4比值的病人较高FT3/FT4比值预后更差。

冠心病本身是一种多因素疾病，较多标记物认为是冠心病的危险因素。不可忽视甲状腺功能的重要性，因其不仅可引起血脂异常，还可预测冠心病发病风险；相对于其他生物标记物，甲状腺激素水平检测简单、易测、易懂，在临床工作中可广泛推广。应用FT4作为判断ACS病人预后的因子，还需要进一步研究。今后研究可进一步明确NT-proBNP和炎症标志物浓度变化对FT4水平的影响，以明确FT4水平对死亡率的影响和如何干预这些高风险的病人。

本研究的局限性是排除NYHA分级Ⅳ级的病人研究结果不适用于重度心力衰竭的病人，需进一步研究，以确定这些预后指标在临床的可操作性，及优先处理恢复期的AMI高风险病人。

[1] Yin WH，Chen JW，Feng AN，et al.Multimarker approach to risk stratification among patients with advanced chronic heart failure[J].Clin Cardiol，2007，30(8)：397-402.

[2] Zhang B，Peng W，Wang C，et al.A low fT3 level as a prognostic marker in patients with acute myocardial infarctions[J].Internal Med (Tokyo，Japan)，2012，51(21)：3009-3015.

[3] Biondi B.Mechanisms in endocrinology： heart failure and thyroid dysfunction[J].Eur J Endocrinol，2012，167(5)：609-618.

[4] Steg PG，ames SK，Atar D，et al.ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction inpatients presenting with ST-segment elevation[J].Eur Heart J，2012，33(20)：2569-2619.

[5] Iervasi G，Molinaro S，Landi P，et al.Association between increased mortality and mild thyroid dysfunction in cardiac patients[J].Arch Intern Med，2007，167(14)：1526-1532.

[6] Montalescot G，Sechtem U，Achenbach S，et al.2013 ESC guidelines on the management of stable coronary arterydisease：the Task Force on the management of stable coronary arterydisease of the European Society of Cardiology[J].Eur Heart J，2013，34(38)：2949-3003.

[7] Pingitore A，Landi P，Taddei MC，et al.Triiodothyronine levels for risk stratification of patients with chronic heart failure[J].Am J Med，2005，118(2)：132-136.

[8] Dielinger B，Egger M，Haltmayer M，et al.N-terminal prohormone B-typenatriuretic peptide and cardiovascular risk in stable coronary artery disease：a meta-analysis of nine prospective studies[J].Rev Cardiovasc Med，2013，14(2-4)：e92-e98.

[9] Cesari M，Penninx BW，Newman AB，et al.Inflammatory markers and onset of cardiovascular events： results from the Health ABC study[J].Circulation，2003，108(19)：2317-2322.

[10] Leon de la Fuente R，Naesgaard PA，Nilsen ST，et al.B-type natriuretic peptide and high sensitive C-reactive protein predict 2-year all cause mortality in chest pain patients： a prospective observational study from Salta，Argentina[J].BMC Cardiovasc Disord，2011，11(1)：57.

[11] Pfister R，Strack N，Wielckens K，et al.The relationship and prognostic impact of low-T3 syndrome and NT-proBNP in cardiovascular patients[J].Int J Cardiol，2010，144(2)：187-190.

[12] Popelova JR，Kotaska K，Tomkova M，et al.Usefulness of N-terminal Probrain natriuretic peptide to predict mortality in adults with congenital heart disease[J].Am J Cardiol，2015，116(9)：1425-1430.

[13] Li X，Chen C，Gan F，et al.Plasma NT-proBNP，hs-CRP and big-ET levels at admission as prognostic markers of survival in hospitalized patients with dilated cardiomyopathy： a single-center cohort study[J].BMC Cardiovasc Disord，2014，14(1)：67.

[14] Burkauskas J，Mickuviene N，Brozaitiene J，et al.Gene-environment interactions connecting low triiodothyronine syndrome and outcomes of cardiovascular disease (GETVASC)：study protocol[J].Biological Psychiatry and Psychopharmacology，2014，16(2)：66-73.

[15] Hawkes AL，Patrao TA，Ware R，et al.Predictors of physical and mental health-related quality of life outcomesamong myocardial infarction patients[J].BMC Cardiovasc Disord，2013，13(1)：69.

(本文编辑薛妮)

郑州大学附属洛阳中心医院(河南洛阳 471000)

薛书峰，E-mail：xuesf2010@163.com

信息：陈剑峰，薛书峰，张守彦，等.甲状腺激素对急性ST段抬高型心肌梗死预后的预测意义[J].中西医结合心脑血管病杂志，2017，15(11)：1356-1359.

R542.2 R256.2

B

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.11.020

1672-1349(2017)11-1356-04

2016-11-06)