刘慧敏 毛 青

第三军医大学第一附属医院感染科 （重庆，400038）

乙型肝炎肝衰竭的预警指标研究及预后效果评价

刘慧敏 毛 青△

第三军医大学第一附属医院感染科 （重庆，400038）

目的：探讨乙型肝炎肝衰竭的预警指标及预后效果评价。方法：采用回顾性病例对照研究，筛选2012年至2015年间第三军医大学西南医院感染科收治的出院诊断为慢性重型乙型肝炎、慢性乙型肝炎（重度）病例，其中符合慢加急性肝衰竭（ACLF）诊断并在达到肝衰竭诊断标准之前观察到前期病程的病例70例作为观察组，观察到处于慢性乙型肝炎纤维化分期（CHB-S）患者病程加重过程的82例病例作为对照组。分析观察两组患者临床肝功能生化指标ALT、AST、ALP、Alb、Glb、TBil、TBA与凝血功能指标PT、PTA、INR的变化速率。结果：凝血功能检查的3项指标差异最为显著，观察组患者PT、PTA、INR的最大变化速率显著大于对照组（P＝6.386×10－11、3.069×10－4、1.905×10－11）；肝功能检查相关指标中，只有TBil最大升高速率存在显著差异，观察组显著大于对照组（P＝0.0065），提示ACLF病例在达标前期凝血指标与TBil较对照组变化剧烈。结论：目前对于肝衰竭预警的研究尚少，已有的预后指标是否存在预警效能也有待验证，预警方法仍需探索。在疾病发作的早期，建立简便快速有效的预警模型，仍是临床研究亟待解决的重要问题。

肝炎，乙型；肝衰竭；预警指标；预后评价

肝衰竭的预警研究较难开展，究其原因为：不同医院对急性肝衰竭的治疗、干预措施有较大差异，没有规范化指标和收治流程，治疗连续性差，导致观察和分析缺乏可比性；医院之间没有统一的医疗信息系统，患者前后就医诊治信息无法交流和检索，使病例信息失去连续性与完整性；既往研究多是针对静态单一时相点的横断面研究，以上原因造成研究中难以观察到肝衰竭前期（Pre-ACLF）的完整进展过程［1～3］。所以，本研究提出动态观察慢加急性肝衰竭（ACLF）病例从发病至诊断为肝衰竭期间的临床指标变化，充分采集经治信息，建立回顾性研究队列，分析常规临床指标的变化速率，寻找预警作用最敏感的指标用于模型的建立，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 采用回顾性病例对照研究，筛选2012年至2015年间第三军医大学西南医院感染科住院部收治的出院诊断为慢性重型乙型肝炎、慢性乙型肝炎（重度）病例，其中符合ACLF诊断［4］并在达到肝衰竭诊断标准之前观察到前期病程的病例70例作为观察组，观察处于慢性乙型肝炎纤维化分期（CHB-S）患者病程加重过程的82例病例作为对照组。

1.2 研究方法 分析两组患者临床肝功能生化指标ALT、AST、ALP、Alb、Glb、TBil、TBA与凝血功能指标PT、PTA、INR的变化速率，观察组患者院内复查周期为（6.18±2.23）天，对照组为（6.26 ±2.01）天，每次复查均进行1次观察指标的速率计算，患者多次复查即得出多个复查周期内的指标变化速率，分析其中最大变化速率对肝衰竭发生的危险度预测价值。需要注意的是当指标在正常值范围波动时不进行变化速率的计算，当指标由正常值范围升高或降低至异常时应选择正常值的上限或下线作为变化量的基线，尤其是凝血功能3项指标中PT或PTA与INR为幂函数关系，即使PT或PTA在正常范围变化量较大时对应的INR变化量较小（凝血功能亦不明显降低），因此计算中应忽略凝血指标在正常值范围内变化的速率［5］，例如当PTA在80%～120%范围内波动时不进行速率计算，当PTA由100%降低至60%时，应按从80%降低至60%进行计算。比较观察组病例从发病至肝衰竭期间、对照组患者从发病至TBil达最大值期间多个时相点间临床指标的最大变化速率，通过指标变化速率的显著性差异来分析指标的预警价值，最终建立预警ACLF发生概率的模型。

1.3 仪器设备 肝功能检测试剂购自四川迈克有限公司，使用日立7020全自动生化仪检测；凝血功能试剂购自希森美康生物科技有限公司，使用SysmexCA-500全自动凝血仪检测。所有操作按照仪器、试剂盒说明书进行。

1.4 统计学方法 采用SPSS18.0统计软件，使用蜂度误、偏度及其标准误检验数据正态性，符合正态分布的计量数据用±s表示，均值的比较用t检验；偏态分布的计量数据用中位数（median，M）与四分位数间距（quartile，Q，Q＝Q3－Q1）表示，组间的比较采用Mann-WhitneyU检验，率的比较采用列联表分析χ2检验或Fisher精确检验结果，P＜0.01被认为所检验的差异有显著性意义。

2 结果

两组间计算周期无显著性差异，说明临床指标间的差异不是由于计算时间的长短所致。所选择的12项临床指标中，凝血功能检查的3项指标差异最为显著，观察组PT、PTA、INR的最大变化速率显著大于对照组（P＝6.386×10－11、3.069×10－4、1.905×10－11）；肝功能检查相关指标中，只有TBil最大升高速率存在显著差异，观察组显著大于对照组（P＝0.0065），提示ACLF病例在达标前期凝血指标与TBil较对照组变化剧烈。LogHBV DNA变化速率由于复查周期较长，复查时间往往在肝衰竭达标后，且受核苷类似物抗病毒的作用较大，所以在本研究的病例中无实际预警价值，具体数据见表1，典型指标变化情况见图a、b、c、d。

表1 两组患者观察指标最大变化速率比较

3 讨论

在临床上，慢性肝炎较严重发作时，一部分病例呈重度状态而后逐渐好转，一部分病例病情进一步加重最终发展为肝衰竭。由此可见肝衰竭的诊断是瞬时状态的诊断，在诊断为肝衰竭之前，从发病特征、单一的时相点辅助检查结果上并不能判断患者是否会进展为肝衰竭［6］。2006年我国肝衰竭诊疗指南中定义TBil每日上升1倍以上可作为肝衰竭的诊断条件，但并无循证医学证据［7］。本研究通过回顾性分析我科2012年至2015年间收治的Pre－ACLF与CHB-S病例得出，通过发病诱因、是否存在肝硬化、首次辅助检查等基本信息不能区分病例的发展结局。ACLF在任何年龄均有可能发病，本研究中ACLF发病年龄集中在31－45岁，与CHB-S重度发病年龄主体无差异，而病例的年龄、HBeAg阳性比例存在显著性差异是由于病例选择构成引起，CHB-S组30岁以下患者较ACLF组多，而这部分人群中处于免疫耐受期的HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者比例较高，所以从临床意义上理解年龄、HBeAg阳性不是预测ACLF发生的危险因素［8］。同样，两组间首次辅助检查存在的显著差异也是由于病例选择构成引起，不具有预警ACLF的价值。

考虑到临床上病情加重时指标的变化趋势，突然剧烈的较大幅度变化往往是病情恶化的表现，故我们将临床指标的最大变化速率作为危险信号，如PT最大延长速率、TBil最大增加速率等，通过对危险信号进行探索分析，发现凝血功能检查的3项指标、肝功能检查中的TBil可以区分Pre-ACLF与CHB-S病例的病情进展，与临床经验共识一致，可以作为ACLF的预警指标纳入方程中进行危险度的分析［9－11］。本研究存在以下不足，首先，在样本量方面，符合ACLF组病例入组要求的病例较少，本研究建模样本从750例慢性重型乙型肝炎中入组70例，比例约9.33%，其原因在于慢性肝炎患者以农村人口居多，经济困难，发病后往往不能及时就医，或者于基层医院就诊时未被识别，待病情加重或治疗无效转到上级医院时往往已经发展至肝衰竭，失去观测肝衰竭前期的时机，所以后续的研究中应加强与基层医院的合作而增加病例数量。另外，观察的临床指标仍需要进一步扩展，比如电解质的相关指标、血氨水平、乳酸脱氢酶、肝功能指标间的比值等也许是具有潜在价值的指标［12］。

目前对于肝衰竭预警的研究尚少，已有的预后指标是否存在预警效能也有待验证，预警方法仍需探索。在疾病发作的早期，建立简便快速有效的预警模型，仍是临床研究亟待解决的重要问题。

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Study on early warning index and evaluation of prognosis of hepatitis B liver failure

LIU Hui-min，MAO qing△.Department of infectious diseases，The First Affiliated Hospital of Third Military Medical University（Chongqing，400038）China

Objective：To discuss early warning index and prognosis evaluation of hepatitis B liver failure.Methods：Used a retrospective case-control study，selected the caseswho were discharged diagnosis for chronic severe hepatitis B，chronic hepatitis B（severe）and were admitted by department of infectious diseases，Southwest Hospital，Third Military Medical University from 2012 to 2015，In the diagnosis of chronic and acute liver failure（ACLF）and 70 cases of the early course of diseasewere observed as the observation group，82 cases of chronic hepatitis B fibrosis stage（CHB-S）were observed as the control group.Analysis of clinical liver function biochemical indicators ALT，AST，ALP，ALB，GLB，TBIL，TBA and coagulation function indicators PT，PTA，INR change rate between the observation group and the control group.Results：Three indexes of coagulation function tests had themostsignificant difference，Themaximum change rate of PT，PTA and INR in the observation group was significantly higher than that in the control group（P＝6.386×10－11，3.069×10－4，1.905×10－11）；in the relevant indicators of liver function examination，only the TBILMaximum rate of increase had significant differences，the observation group was significantly higher than thatof control group（P＝0.0065），the results showed that ACLF cases in the pre standard，blood coagulation index and TBIL weremore severe than thatof controlgroup.Conclusion：At present，there is little research on the early warning of liver failure，the existing indicators ofwhether there is an early warning effectiveness is also to be verified，the early warningmethods still need to be explored.In the early stage of disease onset，to establish a simple，rapid and effective early warningmodel is still an important issue to be solved urgently in clinical research.

Hepatitis B；Liver failure；Early warning indicators；Prognosis evaluation

10.3969／j.issn.1005－0264.2017.02.006

2016－07－25 编辑：吴辉坤）

△通讯作者，E-mail：qingmao＠yahoo.com