益赛普联合甲氨蝶呤对老年类风湿关节炎患者血清CRP、IL-1及TNF-α水平的影响

2017-06-23熊俊慧

中国老年学杂志 2017年11期

关键词：甲氨蝶呤类风湿关节炎

熊俊慧薛静

(浙江大学医学院附属第二医院风湿内科，浙江杭州 310009)

益赛普联合甲氨蝶呤对老年类风湿关节炎患者血清CRP、IL-1及TNF-α水平的影响

熊俊慧薛静

(浙江大学医学院附属第二医院风湿内科，浙江杭州 310009)

目的探讨益赛普联合甲氨蝶呤对老年类风湿关节炎(RA)患者的临床疗效及其对患者血清C反应蛋白(CRP)、白细胞介素(IL)-1及肿瘤坏死因子(TNF)-α水平的影响。方法 68例老年RA患者随机分成研究组和对照组各34例，对照组给予口服甲氨蝶呤15 mg治疗，1次/w；研究组在对照组的基础上给予皮下注射益赛普25 mg，2次/w。比较两组治疗前后临床症状的改善情况以及不良反应发生情况，采用酶联免疫吸附法(ELISA)于治疗前后分别检测患者血清中CRP、IL-1及TNF-α水平。结果研究组治疗后的关节触痛数、关节肿胀数、晨僵持续时间以及视觉模拟疼痛评分(VAS)显著低于对照组(P<0.05)，血清CRP、IL-1及TNF-α水平显著低于对照组，不良反应发生率显著低于对照组(均P<0.05)。结论益赛普联合甲氨蝶呤可有效改善老年RA患者的临床症状，降低患者血清CRP、IL-1及TNF-α水平，不良反应发生率较低，值得用于临床。

益赛普；甲氨蝶呤；类风湿关节炎

类风湿关节炎(RA)是一种以关节炎性病变为主要临床表现的自身免疫性疾病，预后差、致残率高〔1〕。目前关于RA的发病机制尚不明确，但近年来研究发现，RA的发生发展与C反应蛋白(CRP)、白细胞介素(IL)-1及肿瘤坏死因子(TNF)-α等细胞因子的分泌失调有着密切的联系〔2〕。本研究旨在探讨益赛普联合甲氨蝶呤治疗RA的有效性及其对患者血清CRP、IL-1及TNF-α水平的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2014年6月至2016年1月在浙江大学医学院附属第二医院接受治疗的老年RA患者68例，随机分为研究组和对照组各34例。对照组男11例，女23例，年龄58～72〔平均(64.32±2.13)〕岁，病程2～8年，平均(5.34±1.08)年；研究组男14例，女20例，年龄56～68〔平均(62.78±2.76)〕岁病程。纳入标准：均符合美国风湿病学会(ACR)1987年修订的RA诊断标准〔3〕。排除标准：合并严重肝肾功能不全、心脑血管疾病者；合并血液系统疾病、消化性溃疡等疾病者；妊娠期妇女、恶性肿瘤以及精神异常不能配合治疗者；6个月内有使用过免疫抑制剂者；对实验药物过敏者。两组性别、年龄、病程等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法对照组给予口服15 mg甲氨蝶呤(国药准字H31020644，由上海信谊药厂有限公司生产)治疗，1次/w；研究组在对照组的基础上给予皮下注射25 mg益赛普(国药准字S20050058，由上海中信国健药业股份有限公司生产)，2次/w，两组均持续治疗3个月。

1.3 观察指标和疗效评定观察记录比较两组治疗前和治疗3个月后关节触痛数、关节肿胀数、晨僵持续时间以及视觉模拟疼痛评分(VAS)。采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测治疗前和治疗3个月后患者血清CRP、IL-1及TNF-α水平的变化。关节触痛数和肿胀数：分别按压患者的肩关节、肘关节、近端指间关节、掌指关节、膝关节等共28个关节，统计关节触痛数和关节肿胀数。VAS〔4〕：范围0～10分，分数越高表明疼痛程度越重。

1.4 统计学方法采用SPSS19.0软件进行χ2检验、t检验。

2 结果

2.1 两组治疗前后临床症状改善情况比较治疗前两组关节触痛数、关节肿胀数、晨僵持续时间以及VAS均无统计学差异(P>0.05)，治疗3个月后，研究组均显著低于对照组。见表1。

2.2 两组治疗前后CRP、IL-1及TNF-α水平比较治疗前两组血清CRP、IL-1及TNF-α水平差均无统计学差异(P>0.05)，治疗3个月后研究组均显著低于对照组(P<0.05)。见表2。

2.3 两组不良反应发生情况比较治疗3个月后，研究组出现皮疹1例，恶心呕吐等胃肠道反应1例，不良反应发生率为5.89%；对照组出现恶心呕吐等胃肠道反应3例，口腔溃疡2例，脱发1例，不良反应发生率为17.6%，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。

表1 两组治疗前后临床症状改善情况比较±s,n=34)

与治疗前比较：1)P<0.05;下表同

表2 两组治疗前后CRP、IL-1及TNF-α水平比较

3 讨论

近年有文献指出，免疫细胞的活化失控以及CRP、IL-1及TNF-α等细胞因子的浸润在RA的发生发展发挥着重要的作用〔5〕。

TNF-α和IL-1均是诱发RA的重要炎性细胞因子，具有炎症和免疫促进的作用。研究显示，血清和滑膜液中TNF-α水平的升高可加重软骨和骨组织的损伤，原因可能与TNF-α可促进骨成纤维细胞增生和促炎症因子释放有关〔6〕。相对于正常人群，RA患者血清和滑膜液中TNF-α水平显著升高。有研究亦显示，TNF-α可通过诱导环氧化酶、血管细胞黏附因子-1、组织因子、血管内皮生长因子等的表达，从而促进血管翳的形成〔7〕。IL-1在RA的发生发展中表现异常活跃，有研究显示，IL-1可激活淋巴细胞并促进其分化，同时IL-1亦可促进细胞黏附分子、细胞因子、胶原酶、前列腺素E2，导致软骨基质崩解和破坏〔8〕。作为急性时相反应的重要指标，CRP水平在RA患者血清和滑膜液中亦有不同程度地升高〔9〕。

甲氨蝶呤是临床上治疗RA的常用药物之一，可通过抑制甲酰基转移酶和二氢叶酸还原酶的活性，从而发挥抗炎症细胞增殖、抗免疫的作用〔10〕。有研究显示，甲氨蝶呤可下调TNF-α和IL-1的表达水平，在延缓RA的进程和缓解患者疼痛中发挥着重要的作用〔11〕。生物制剂益赛普又称注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白，其可通过竞争性地与血液和滑膜液中的TNF-α结合，阻断TNF-α与细胞表面的TNF受体结合，从而降低TNF-α活性〔12〕。

本研究结果显示，益赛普联合甲氨蝶呤治疗老年RA的效果显著优于单用甲氨蝶呤，二者联合还可有效降低患者血清CRP、IL-1及TNF-α的水平且安全性好。益赛普和甲氨蝶呤的联合应用起到了协同治疗的作用，强效地抑制了CRP、IL-1及TNF-α的等炎症细胞因子的产生。同时二者的联用亦降低了单一用药的剂量或和疗程，大大降低了不良反应发生的风险。

1 卢明.浅谈类风湿性关节炎患者的临床诊疗〔J〕.世界最新医学信息文摘(电子版)，2016；(37)：70.

2 高薇，鲁静，赵丽娟.炎性细胞因子与类风湿关节炎〔J〕.中国现代医学杂志，2007；17(4)：450-3.

3 Silman AJ.The 1987 revised American Rheumatism Association criteria for rheumatoid arthritis〔J〕.Br J Rheumatol,1988；27(5)：341-3.

4 杨俊萍.玻璃酸钠联合双醋瑞因和氨基葡萄糖治疗骨关节炎疗效观察〔J〕.山西医药杂志：下半月，2013；(4)：415-6.

5 甘江，胡世耀，敖志文，等.甲氨蝶呤联合益赛普治疗类风湿关节炎的疗效观察〔J〕.江西医药，2011；46(5)：440-1.

6 魏巍.益赛普联合甲氨蝶呤治疗中老年类风湿关节炎疗效评价〔J〕.浙江中西医结合杂志，2011；21(4)：247-9.

7 陈维飞，李丽花.类风湿关节炎外周血细胞因子检测及其临床意义〔J〕.中国现代医学杂志，2011；21(23)：2932-4.

8 王晓磊，于笑霞.通痹胶囊对类风湿关节炎活动期患者血清IL-1、IL-6、TNF-α表达的影响〔J〕.现代中西医结合杂志，2015；24(10)：1098-100.

9 刘德芳，郭明阳，呼永河，等.类风湿关节炎湿热痹阻型患者血清和关节液IL-1、IL-6、TNF-α的表达研究〔J〕.免疫学杂志，2014；30(5)：447-51.

10 李德明.来氟米特联合甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎疗效观察〔J〕.世界最新医学信息文摘(电子版)，2016；(53)：138.

11 林宇飞.益赛普联合甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎疗效观察〔J〕.吉林医学，2014；35(26)；5819.

12 张磊.益赛普联合甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎的作用机制〔J〕.中国老年学杂志，2014；34(12)：3338-9.