陈曦 石理 李军 朱媛 吴同果



·临床研究·

替格瑞洛联合西洛他唑在经皮冠状动脉介入治疗术后低体重患者中抗血小板治疗的安全性和有效性

陈曦 石理 李军 朱媛 吴同果

目的 探讨经皮冠状动脉介入治疗(PCI)术后低体重患者替格瑞洛联合不同剂量西洛他唑抗血小板治疗的疗效与安全性。方法 纳入体重≤65 kg，阿司匹林不耐受的急性冠状动脉综合征(ACS)患者148例随机分为四组，即氯吡格雷分别联合西洛他唑50 mg组(CC50 mg组)和西洛他唑100 mg组(CC100 mg组)，以及替格瑞洛分别联合西洛他唑50 mg组(TC50 mg组)和西洛他唑100 mg组(TC100 mg组)。分别于治疗后第7天和第30天检测血小板聚集程度比较分析。随访6个月，观察主要不良心血管事件发生率。结果 治疗后第7天检测血小板聚集程度，TC 100 mg组花生四烯酸(AA)诱导的血小板聚集程度明显低于CC50 mg组、CC100 mg组、TC50 mg组[(0.71±0.63)比(1.22±0.79)，P=0.029、[(0.71±0.63)比(1.03±0.65)，P=0.031]、[(0.71±0.63)比(1.11±1.02)，P=0.034];TC50 mg组腺苷二磷酸(ADP)诱导的血小板聚集程度显著低于CC50 mg组[(2.03±2.50)比(3.23±2.60)，P=0.025]；TC100 mg组ADP诱导的血小板聚集程度明显低于CC50 mg组、CC100 mg组、TC50 mg组[(1.86±1.24比(3.23±2.60)，P=0.018](1.86±1.24)比(3.09±2.12)，P=0.019]、[(1.86±1.24)比(2.03±2.50)，P=0.012]，差异均有统计学意义。第30天复查血小板聚集程度，TC100 mg组AA诱导的血小板聚集程度明显低于CC50 mg组、CC100 mg组、TC50 mg组[(0.82±0.76)比(1.26±0.87)，P=0.021]、[(0.82±0.76)比(1.15±0.66)，P=0.028]、[(0.82±0.76)比(1.11±0.79)，P=0.031]； TC50 mg组ADP诱导的血小板聚集程度显著低于CC50 mg组[(2.04±1.70)比(3.03±1.98)，P=0.027]；TC100 mg组ADP诱导的血小板聚集程度明显低于CC50 mg组、CC100 mg组、TC50 mg组[(1.78±1.07)比(3.03±1.98)，P=0.007]、[(1.78±1.07)比(2.09±1.52)，P=0.009]、[(1.78±1.07)比(2.04±1.70)，P=0.009]，差异均有统计学意义。随访6个月，主要不良心血管事件发生率，四组比较，差异无统计学意义。总出血事件比较，CC50 mg组总出血风险低于其他三组，差异无统计学意义。结论 低体重(≤65 kg)ACS患者PCI术后抗血小板治疗，替格瑞洛联合西洛他唑50 mg抗血小板治疗安全有效，且出血风险小。

经皮冠状动脉介入治疗； 替格瑞洛； 西洛他唑 ； 急性冠状动脉综合征

近年来，阿司匹林联合氯吡格雷双联抗血小板治疗是急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)患者抗血小板治疗的基石。随着替格瑞洛应用于临床，因其药物具有不经肝代谢、起效快、作用持续时间相对较短，对血小板P2Y12受体的阻断具有可逆性、安全性高等优势[1]，相比较氯吡格雷，弥补了后者起效慢、个体疗效差异大等劣势，同时替格瑞洛可以有效降低全因死亡率[2-4]。PLATO研究[5]结果表明，无论是ST段抬高ACS还是非ST段抬高ACS，替格瑞洛均较氯吡格雷显著降低主要不良心血管事件的发生率。2012年《欧洲心脏病学会(ESC)急性ST段抬高心肌梗死治疗指南》推荐替格瑞洛为ACS患者一线抗血小板药物[6]。国内冠心病患者相对欧美患者存在体重差异，替格瑞洛在我国仍未广泛应用于临床，临床应用数据较少。为探讨替格瑞洛在低体重，同时合并消化性溃疡病史或消化道出血病史的冠心病患者中的出血风险，本研究旨在针对广州以及粤西地区ACS行经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)术后的低体重患者，同时伴有消化性溃疡等消化道出血高风险特点人群，采用前瞻性、随机对照研究，评估替格瑞洛或氯吡格雷联合不同剂量西洛他唑的抗血小板治疗的有效性和安全性。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选择2012年11月至2015年1月暨南大学附属珠海医院心内科收治的ACS患者并经桡动脉或股动脉入径行PCI，计划纳入160例，随机分为4组。入选标准：(1)ACS；(2)行PCI术；(3)体重≤65 kg；(4)阿司匹林不能耐受患者，包括：既往有服用阿司匹林致消化道出血史，有消化道溃疡史，服用阿司匹林有严重的消化道反应症状(如呕吐、上腹部疼痛)，联合质子泵抑制药(PPI)治疗仍不能缓解的患者。排除标准：(1)近2个月内行冠状动脉旁路移植术、6个月内行PCI；(2)正在服用替格瑞洛或普拉格雷；(3)过去1周有抗凝治疗；(4)溶栓治疗患者；(5)严重肝功能不全、肝硬化病史，凝固法生化检查凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间、血浆纤维蛋白原、血浆凝血酶时间异常患者；(6)肺疾病史，如肺气肿，慢性阻塞性肺疾病、呼吸衰竭等；(7)高血压病患者中收缩压≥180 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)者；(8)6 周内有大手术或严重创伤史、6个月内有出血性卒中，或消化道出血病史者；(9)妊娠；(10)血小板计数<100×109/L 和中、重度贫血者；(11)左主干病变患者。氯吡格雷分别联合西洛他唑50 mg组(CC50 mg组)和西洛他唑100 mg组(CC100 mg组)，以及替格瑞洛分别联合西洛他唑50 mg组(TC50 mg组)和西洛他唑100 mg组(TC100 mg组)。除外随访脱落患者(脱落患者中替格瑞洛组7例，氯吡格雷组5例)，最终纳入研究148例。此研究方案通过暨南大学附属珠海医院伦理委员会审查。所有患者均签署知情同意书。

1.2 研究方法

根据氯吡格雷和替格瑞洛分别联合不同剂量西洛他唑(50 mg、每日2次和100 mg、每日2次)。氯吡格雷组术前给予氯吡格雷负荷剂600 mg，术后氯吡格雷维持剂量75 mg，每日1次。替格瑞洛治疗组术前给予替格瑞洛负荷剂量180 mg,术后替格瑞洛维持剂量90 mg、每日2次。西洛他唑PCI术前后均为常规应用。其他治疗均参照冠心病二级预防策略。所有入选患者均为PCI术后患者，冠状动脉造影方法为经桡动脉或股动脉入径，分别采用Judkins法进行左、右冠状动脉选择性造影，根据病变情况不同体位采集完整图像。对比剂选择低渗或等渗对比剂。入选患者均成功完成PCI术。手术成功判定标准：支架位置准确，贴壁良好，前向血流达TIMI Ⅲ级，靶血管残余狭窄<20%，无冠状动脉夹层以及其他严重并发症。

1.3 观察指标

入院常规检测肝肾功能、心肌酶谱、肌钙蛋白等。并于治疗后第7天和第30天采用美国CHRONOLOG 590-2D血小板分析仪以全血电阻抗法(WBIA)测定患者血小板聚集程度[7]。诱导剂采用腺苷二磷酸(adenosine diphosphate，ADP)、花生四烯酸(arachidonic acid，AA)。检测应在抽血后3 h内完成。研究终点分主要有效终点和安全性终点。主要有效终点包括随访期间心源性死亡、再发非致死性心肌梗死、靶血管再次血运重建和缺血性/出血性卒中。安全性终点包括不同程度的出血和严重药物不良反应(替格瑞洛治疗期间并发严重呼吸困难、窦性停搏)。依据 TIMI 评估出血事件：(1)主要出血。颅内出血或临床可见出血，伴血红蛋白(HGB)下降≥5 g/dl。(2)小出血。临床可见出血，伴HGB下降3～5 g/dl。(3)轻微出血。临床可见出血，HGB 下降<3 g/dl。替格瑞洛相关呼吸困难，符合以下典型临床特征：患者呼吸困难发生在用药以后，既往无类似症状发生；呼吸困难不伴随有哮喘、端坐呼吸、夜间阵发性呼吸困难、胸痛及胸部紧缩感等表现；呼吸困难多发生在安静时，与活动无关，不影响患者的运动耐量；心肺查体多无异常。呼吸困难程度分为[5，8]：(1)重度，呼吸困难导致正常体力活动无法完成；(2)中度，可耐受但影响正常体力活动的呼吸困难；(3)轻度，感觉轻微呼吸困难，易耐受，不影响正常活动。

1.4 随访

随访6个月，观察各组主要不良心血管事件，包括再发心肌梗死、复发心绞痛、心功能恶化(包括初发心力衰竭、再发心力衰竭或加重)、心源性死亡、靶血管再次血运重建和卒中；复查超声心动图，测量室间隔舒张末期厚度(left ventricular septum thickness，LVST)、左心室后壁舒张末期厚度(left ventricular posterior wall thickness，LVPWT)、左心室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)。

1.5 统计学分析

2 结果

2.1 一般临床资料比较(表1,2)

最终除去随访丢失的患者，纳入本研究的患者共148例，均符合纳入标准，且随访至终点。四组患者临床基线资料以及冠状动脉介入治疗数据资料比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。

2.2 治疗后血小板聚集程度比较(表3)

治疗后第7天检测血小板聚集程度，TC100 mg组AA诱导的血小板聚集程度明显低于CC50 mg组、CC100 mg组、TC50 mg组[(0.71±0.63)比(1.22±0.79)，P=0.029]、[(0.71±0.63)比(1.03±0.65)，P=0.031]、[(0.71±0.63)比(1.11±1.02)，P=0.034]； TC50 mg组ADP诱导的血小板聚集程度显著低于50 mg组[(2.03±2.50)比(3.23±2.60)，P=0.025]；TC100 mg组ADP诱导的血小板聚集程度明显低于CC50 mg组、CC100 mg组、TC50 mg组[(1.86±1.24)比(3.23±2.60)，P=0.018]、[(1.86±1.24)比(3.09±2.12)，P=0.019]、[(1.86±1.24)比(2.03±2.50)，P=0.012]，差异均有统计学意义。第30天复查血小板聚集程度，TC100 mg组AA诱导的血小板聚集程度明显低于CC50 mg组、CC100 mg组、TC50 mg组[(0.82±0.76)比(1.26±0.87)，P=0.021]、[(0.82±0.76)比(1.15±0.66)，P=0.028]、[(0.82±0.76)比(1.11±0.79)，P=0.031]； TC50 mg组ADP诱导的血小板聚集程度显著低于CC50 mg组[(2.04±1.70)比(3.03±1.98)，P=0.027]；TC100 mg组ADP诱导的血小板聚集程度明显低于CC50 mg组、CC100 mg组、TC50 mg组[(1.78±1.07)比(3.03±1.98)，P=0.007]、[(1.78±1.07)比(2.09±1.52)，P=0.009]、[(1.78±1.07)比(2.04±1.70)，P=0.009]，差异均有统计学意义。

2.3 主要不良心血管事件发生率比较

随访6个月。共发生再发心绞痛6例，其中CC50 mg组2例，TC50 mg组2例，CC100 mg组1例，TC100 mg组1例，四组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。无再发心肌梗死、靶血管再次血运重建、心功能恶化及心源性死亡发生。主要不良心血管事件发生率，四组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。CC50 mg组发生脑梗死1例。

表1 四组患者一般临床资料比较

注：CC50 mg组，氯吡格雷联合西洛他唑50 mg；CC100 mg组，氯吡格雷联合西洛他唑100 mg；TC50 mg组，替格瑞洛联合西洛他唑50 mg；TC100 mg组，替格瑞洛联合西洛他唑100 mg；STEMI，ST段抬高心肌梗死；UA，不稳定型心绞痛；NSTEMI，非ST段抬高心肌梗死；ACEI，血管紧张素转化酶抑制药；ARB，血管紧张素Ⅱ受体拮抗药

表2 四组患者经皮冠状动脉介入治疗数据资料比较±s)

注：CC50 mg组，氯吡格雷联合西洛他唑50 mg；CC100 mg组，氯吡格雷联合西洛他唑100 mg；TC50 mg组，替格瑞洛联合西洛他唑50 mg；TC100 mg组，替格瑞洛联合西洛他唑100 mg

表3 四组患者WBIA法检测血小板聚集程度比较±s)

注：CC50 mg组，氯吡格雷联合西洛他唑50 mg；CC100 mg组，氯吡格雷联合西洛他唑100 mg；TC50 mg组，替格瑞洛联合西洛他唑50 mg；TC100 mg组，替格瑞洛联合西洛他唑100 mg；AA，花生四烯酸；ADP，腺苷二磷酸

2.4 出血事件比较(表4)

148例患者共发生出血事件12例(8.1%)，小出血为主(66.7%,8/12)。总出血事件比较，CC50 mg组总出血发生率低于CC100 mg组、TC50 mg组、TC100 mg(2.7%比7.9%，P=0.627)、(2.7%比8.1%，P=0.607)、(2.7%比13.9%，P=0.189)，差异均无统计学意义。

2.5 PCI术前后LVEF、VSD、LVPWT指标比较(表5)

PCI术前及术后6个月VSD、LVPWT、LVEF指标，四组间比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。LVEF值较入院时好转，四组治疗组内PCI术前后比较，差异均有统计学意义(均P<0.05)。

3 讨论

氯吡格雷存在抵抗且发生率个体差异性大，与发生主要不良心血管事件呈正相关[9]。研究发现ACS患者氯吡格雷抵抗6个月内主要不良心血管事件的发生率为40%[10]。本研究患者随访6个月，在治疗后第7天和第30天复查ADP诱导的血小板聚集程度，替格瑞洛联合西洛他唑组抗血小板程度比氯吡格雷联合西洛他唑组低，差异有统计学意义，考虑到部分患者氯吡格雷抵抗。

Peters等[11]研究指出，由于部分冠心病患者不能耐受阿司匹林治疗，以西洛他唑替代，其抗血小板治疗引起的出血发生率达 5%～14%，而大出血发生率为1%～3%，且大出血多见于较低体重(≤65 kg)者，分析原因可能与药动学有关，主要与表观分布容积以及生物利用度有关。替格瑞洛在强效抗血小板的同时会增加患者出血的风险，随访研究发现出血患者是轻度且非致命，是否低体重患者服用剂量适当调整，特别是氯吡格雷或替格瑞洛联合西洛他唑双联抗血小板治疗。本研究发现，WBIA实验室检测血小板聚集程度显示替格瑞洛联合西洛他唑抗血小板聚集程度优于氯吡格雷联合西洛他唑，但随访6个月主要不良心血管事件发生率，各组之间比较，差异无统计学意义。CC50 mg组出血风险最小，但同其他三组比较，差异无统计学意义。表明，对于低体重ACS患者，氯吡格雷或替格瑞洛联合西洛他唑50 mg有效性终点同联合西洛他唑100 mg，差异无统计学意义。对于低体重患者，不耐受阿司匹林或阿司匹林抵抗以及出血风险偏高患者，可以考虑联合西洛他唑50 mg。

表4 四组患者出血事件比较[例(%)]

注：CC50 mg组，氯吡格雷联合西洛他唑50 mg；CC100 mg组，氯吡格雷联合西洛他唑100 mg；TC50 mg组，替格瑞洛联合西洛他唑50 mg；TC100mg组，替格瑞洛联合西洛他唑100 mg

表5 各组治疗前后超声心动图数据比较±s)

注：CC50 mg组，氯吡格雷联合西洛他唑50 mg；CC100 mg组，氯吡格雷联合西洛他唑100 mg；TC50 mg组，替格瑞洛联合西洛他唑50 mg；TC100 mg组，替格瑞洛联合西洛他唑100 mg；LVST，室间隔舒张末期厚度；LVPWT，左心室后壁舒张末期厚度；LVEF，左心室射血分数

西洛他唑药物说明书提及大剂量西洛他唑可致心肌肥厚。本研究随访6个月复查超声心动图，测量LVST、LVPWT、LVEF指标，四组间比较，差异均无统计学意义，未出现心肌肥厚，LVST、LVPWT较治疗前好转，但差异均无统计学意义。LVEF值较入院时好转，四组组内治疗前后比较，差异均有统计学意义，分析原因可能是ACS患者心肌细胞顿抑和冬眠，血运重建后，改善冠状动脉内皮细胞，心肌细胞正向重构。

本研究基于小样本，为特殊群体个体化抗血小板治疗研究，以低体重、不能耐受阿司匹林的ACS患者行 PCI术为研究对象，并在使用WBIA实验室检测血小板聚集程度的基础上进行西洛他唑分别联合氯吡格雷和替格瑞洛双联抗血小板治疗临床研究。值得注意的是，西洛他唑与替格瑞洛联合抗血小板治疗应注意西洛他唑剂量。研究结果给临床特殊冠心病患者群体提供一定医学依据，但仍需多中心、大样本量的随机对照研究予以证实。

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WUTong-guo，Email：wutongguo@sohu.com

Objective To explore the efficacy and safety of ticagrelor plus cilostazol of different dosage in the treatment of low-weight patients after PCI. Methods A total of 148 consecutive ACS patients (body weight ≤ 65 kg) past PCI and with aspirin intolerance were enrolled and randomly divided into four groups. Patients given cilostazol 50mg twice daily plus clopidogrel 75 mg daily were named as the CC50 mg group. Patients in the CC100 mg group were given cilostazol 100 mg twice daily plus clopidogrel 75 mg daily.The TC50 mg group were given cilostazol 50 mg twice daily plus standard ticagrelor 90mg twice daily and the TC100 mg group were given cilostazol 50 mg twice daily plus standard ticagrelor 90 mg twice daily. All patients were followed up clinically for 6 months. The clinical endpoints were MACEs and bleeding events. Platelet aggregation at 7 and 30 days after treatment the incidence of clinical endpoints during follow up were compared between the four groups. Results Patients in the TC100mg group had the lowest platelet aggregation rates tested on both the 7th and 30th day after treatment among all the 4 groups.After 6 months of follow up，the MACEs rate was not significantly different between the four groups(P=0.930). Bleeding events rates in the TC100 mg group the highest among the 4 but without groups significant differences. Conclusions In ACS patients with low body weight ≤ 65 kg) past PCI and with aspirin intolerance,cilostazol 50mg twice daily plus ticagrelor is a safe and efficacious therapeutic regimen.

Percutaneous coronary intervention； Whole blood impedance aggregometry(WBIA)； Ticagrelor； Cilostazol； Acute coronary syndrome

10.3969/j.issn.1004-8812.2017.05.003

广东省科学技术厅课题(2010B080702010)

510220 广州珠海， 暨南大学附属珠海医院 珠海市人民医院心内科(陈曦、石理、李军、吴同果)；朱海市第二人民医院心内科(朱媛);暨南大学附属红会医院心内科(吴同果)

吴同果，Email： wutongguo@sohu.com

R541.4

2016-12-10)

Efficacy and safety of ticagrelor plus cilostazol in the treatment of patients with low body weight after percutaneous coronary interventionCHENXi，SHILi，LIJun，ZHUYuan,WUTong-guo.DepartmentofCardiology,ZhuhaiHospitalofJinanUniversity，ZhuhaiPeople′sHospital，Zhuhai510220，China