弥散峰度成像评估鼻咽癌放疗后颞叶灰白质微观结构变化的研究

2017-06-05潘海宾李跃华杨亚旭李晓兵王

中国医学计算机成像杂志 2017年2期

潘海宾李跃华杨亚旭李晓兵王丹

潘海宾1李跃华2杨亚旭1李晓兵1王丹2

目的：探讨弥散峰度成像（DKI）在检测鼻咽癌放疗后颞叶灰质与白质微观结构变化中的诊断价值。方法：本研究共纳入60例鼻咽癌患者和20例健康志愿者。根据放疗完成至DKI检查时间间隔将60例鼻咽癌患者分为三组，每组20人：A组（1周）、B组（6个月）和C组（12个月），所有鼻咽癌患者和对照组志愿者常规磁共振检查均未发现明显异常。由2名放射科专家在协商一致情况下手动勾画颞叶灰质和白质感兴趣区，计算感兴趣区MD、MK和FA值，并进行统计学分析。结果：与正常对照组相比，放疗结束后1周颞叶灰质与白质的MK值增加，放疗结束后6个月和12个月时MK值降低。放疗结束后1周MD值高于正常对照组，但放疗后6个月和12个月时MD值接近正常。结论：DKI能够动态监测鼻咽癌放疗后不同时期颞叶灰白质微观结构变化，定量测量MD和MK有助于早期发现常规磁共振无法显示的隐匿性损伤，为临床早期诊断和早期干预提供更客观的影像学证据。

鼻咽癌；弥散峰度成像；放射治疗；颞叶损伤

鼻咽癌是我国南方和东南亚国家最常见的恶性肿瘤之一，放射治疗是鼻咽癌首选治疗方法[1-2]。然而，研究表明放疗导致的颞叶脑组织损伤是其严重的并发症，并发展为放射性脑病，引起神经功能性和认知障碍等神经系统症状[3-4]。临床上，放射性脑损伤按发生时间主要分为急性损伤期、早期迟发性损伤期及晚期迟发性损伤期三个阶段。晚期迟发性损伤常呈不可逆性、渐进性发展，治疗效果往往较差[2-5]。因此，早期、准确、客观地评估鼻咽癌放疗后脑组织微观结构改变，对预防和减少放射性脑病等严重并发症的发生具有重要意义。

目前放射性脑损伤的临床研究主要依据于以水分子扩散呈高斯分布为理论基础的弥散张量成像（diffusion tension imaging，DTI），但生物组织内水分子的弥散运动受细胞膜、细胞间隙和细胞器等复杂结构的限制呈非高斯分布[6]。弥撒峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI）是基于DTI发展而来的一种磁共振弥散成像新技术，它主要反映生物组织内符合非高斯分布水分子的弥散运动[6-8]，能够比DTI更敏感地反映细胞微观结构的复杂性与异向性[9]。因此，本研究以DKI为研究手段，在活体状态下监测鼻咽癌放疗后颞叶灰质和白质微观结构的病理生理学变化，探讨DKI在评估早期放射性脑损伤中的应用价值，为临床早期干预治疗提供了更可靠的影像学证据。

方法

1.一般资料

2013年5月至2015年4月在本院耳鼻喉科就诊并经病理证实为鼻咽癌患者60例，年龄34～62岁，男性32例，女性28例，肿瘤分期为T1N0M0～T4N2M0期（UICC第七版）。所有入组的鼻咽癌患者均无放疗史，并在本院接受调强放疗，鼻咽部总放射剂量为66～73Gy，分割次数为30～35次，放疗时长为41～55d。所有患者均无鼻咽癌颅内侵犯，无颅内血管性病变，无颅内原发和转移肿瘤，无心脏病、高血压和糖尿病病史，放疗前常规MRI检查未见明显异常。

放疗结束至DKI检查时间间隔为1周～12个月，并根据放疗后DKI检查时间将60例鼻咽癌患者分为3组：A组（放疗后1周，即急性损伤期，20例）、B组（放疗后6个月，即早期迟发性损伤期，20例）和C组（放疗后12个月，即晚期迟发性损伤期，20例）。同时选择20例健康志愿者为对照组（normal control，NC），年龄28～64岁，男性9例，女性11例，均无不适症状，头颅MRI检查未见明显异常（表1、2）。本研究获得当地伦理委员会批准，所有患者均已签署知情同意书。

2.MR检查

采用西门子Verio 3.0 T超导磁共振仪扫描，头颅32通道线圈。扫描序列包括常规MR序列（T1W、T2W、T1增强）和DKI序列。DKI扫描参数如下：体素3mm×2.3mm×4mm，视野300mm×300mm，TR/TE=3900/109ms，矩阵128×128，层厚2mm，层数 25，6个 b值（b=0、500、1000、1500、2000、2500s/mm2），扩散敏感梯度施加的方向为30个。

所有原始图像传送至Matlab编程软件行后处理，经线性拟合后自动生成相应的FA、MD和MK图。2名高年资放射科医生（分别有5年和8年工作经验）采用盲法对所有图像进行分析，并协商一致的情况下运用MRIcro软件手动勾画颞叶白质和灰质感兴趣区（region of interest，ROI），测量其FA值、MD值和MK值，每个ROI测量2次并取平均值。

3.统计学分析

采用SPSS 19.0软件进行统计学分析，连续变量用平均值±标准差表示。不同组间的比较采用单因素方差分析和Fisher精确检验分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

结果

1.不同组间颞叶MK值测量结果比较(图1，2）

A组患者放疗后颞叶灰质与白质的MK值高于NC组（P=0.00107，P＜0.001），但B组和C组灰质与白质MK值比NC组低（P=0.02832，P

＜0.001）。进一步比较分析发现，B组和C组灰质和白质MK值低于A组（均P＜0.005）（表3）。

表1 一般临床资料

表2 鼻咽癌患者的TNM分期

表3 不同组间颞叶灰质和白质MK值的比较

表4 不同组间颞叶灰质与白质MD值的比较

表5 不同组间颞叶灰质与白质FA值的比较

图1 女性，42岁，鼻咽癌放疗后左侧颞叶MK（ ROI1是白质感兴趣区， ROI2是灰质感兴趣）、MD、FA和FA彩图。

图2 不同组间颞叶白质与灰质MK值、MD值和FA值的比较。

2. 不同组间颞叶MD值测量结果比较

与NC组相比，A组灰质和白质MD值降低（P=0.04804，P=0.04749）。此外，我们发现B组灰质与白质的MD值也高于A组（P=0.16238，P=0.0377），但B组和C组脑灰白质MD值与NC组之间差异无统计学意义（P=0.260236，P=0.062705）（表4）。

3.不同组间颞叶FA值测量结果比较

与MK值和MD值不同，各组间FA值的差异并不显著。但值得注意的是，B组和C组白质FA值具有统计学差异（P=0.0391），A组与NC组、A组和B组、B组和C组之间的灰质FA值的差异也具有统计学意义（P=0.00267、P=0.0338、P=0.01651）（表5）。

讨论

本研究运用DKI技术对鼻咽癌放疗患者进行影像学检查，前瞻性地监测了颞叶正常脑组织在放疗后不同时间段的微观结构动态变化过程。结果表明，DKI可以在活体水平检测放射性脑损伤不同发展阶段的潜在病理生理学改变。更重要的是，DKI能够检出常规MR无法显示的急性损伤期微观水平变化。

既往研究表明，DTI技术主要应用于脑白质的追踪，而DKI则更侧重于神经元完整性的描述[10]。MK是一个复杂的微观指标，其优势在于不依赖于组织结构的空间方位，脑灰质和白质结构均可用MK描述[11]。MK值的大小取决于感兴趣区内组织的结构复杂程度，若微观结构越复杂，非正态分布水分子扩散受限越显著，MK值则越大[11]。在放疗引起的脑损伤发展过程中，放射线在早期即可导致细胞器和线粒体肿胀，一定程度上引起细胞内不同扩散方向上水分子运动增加，其MK值随之增加。MD描述的是不同扩散方向上的平均扩散系数[12]，放疗后脑组织轻度水肿，水分子扩散受限，MD值即减小。因此，与正常对照组相比，A组患者放疗后1周颞叶灰质和白质的MK值增加，MD值减小。有关动物实验和临床前研究已证实脑白质水肿可引起组织一致性下降[13]。在本研究中，尽管放疗后1周患者的FA值与正常对照组的差异无统计学意义，但其FA值轻度下降也表明在放射性脑损伤急性期损伤脑组织已发生微观水平变化。

放疗引起的脑组织损伤持续一段时间后，受损的脑组织逐渐进入修复期，主要表现为神经元细胞数量减少和神经胶质细胞反应性增生[14-15]。Atwood等[14]和Obenaus等[15]利用MRS技术检测鼻咽癌患者放疗后颞叶脑组织代谢，发现放疗会引起颞叶损伤组织代谢物水平变化。在我们的研究中，放疗后6个月患者颞叶灰质和白质的MK值低于放疗后1周和正常对照组。对此我们做出以下解释：放疗后6个月，受损脑组织内神经元细胞减少，胶质细胞增生，但神经元细胞比神经胶质细胞的结构复杂程度高，因此损伤脑组织在该阶段复杂程度减低，MK值也随之降低。此结果与Grinberg等[16]的研究一致，他们在研究阿尔兹海默病时发现神经元细胞退变、萎缩和凋亡等病理改变可以导致细胞的复杂程度减低，进而表现为MK值的降低。Crinberg等[16]既往研究曾报道，从青春期到成年期，由于大脑发育过程中脑组织结构复杂性的增加，额叶皮质的MK值随着年龄的增强而增加；当成年期进入老年期时，MK值又随着年龄的增加而降低，这可能与神经元退变和脑体积缩小有关。通过动态监测放射性脑损伤的演变过程，我们发现放疗后12个月颞叶灰白质的MD值和MK值与放疗后6个月相比差异并不显著。这可能与脑组织修复早期神经元细胞减少和胶质细胞反应性增生导致组织复杂程度已经处于较低水平有关[12]，因此在迟发性损伤早期到晚期这一动态发展过程中受损脑组织结构趋于稳定状态，MK值和MD值的改变无统计学意义。

本研究采用DKI在微观水平上评估鼻咽癌患者放疗后颞叶脑组织的病理生理学改变，具有以下优势：①DTI为二阶扩散张量，其二阶张量的椭球面无法与多纤维走向吻合，因而DTI无法解决多神经纤维交叉问题[6，10，17-18]。DTI技术延伸的DKI通过在成像公式上加入一个四阶张量修正项弥补了二阶张量的不足，不仅可以获得传统DWI和DTI所得的参数数据，还可以获取非正态分布水分子扩散信息，因此DKI比DTI对脑白质和灰质变化更敏感[11，17-18]。②DKI是四阶三维完全对称张量，至少需要施加15个方向的弥散敏感梯度，施加的方向越多，越有利于白质纤维细节的显示[19]。所以本研究选用30个梯度方向的DKI可以充分反映受损脑组织内的弥散特性。③高b值可以更好地反映弥散梯度磁场施加方向上的水分子运动状态，但b值越大，图像噪声越大，为了保证图像信噪比，本研究中最大b值为2500s/mm2。④DKI动态检测放疗后脑组织微观结构变化，通过脑组织MK值的大小量化评估损伤程度和损伤阶段，为临床放射治疗时照射剂量的设定和调整提供参考依据。

本研究仍存在一些不足：①缺乏病理标本对照，放疗引起的受损脑组织微观结构变化仍有待于动物实验进一研究证实。②本研究仅限于放疗后1年内，放射性脑病潜伏期可长达数年，其发病机制需要更长期的随访评估。③本研究样本量较小，其结果可能存在偏倚，DKI预测放疗后颞叶脑组织损伤阶段的临床实用性仍需大样本随机试验检验。

综上所述，我们认为DKI可以作为一种客观影像学手段，动态监测放疗后不同时期脑组织微观结构演变过程，为不同阶段放疗后变化提供参考依据，更准确地评估放射性损伤程度以及修复过程；并能够在常规MRI发现异常前显示受损脑组织的隐匿性损伤变化，为临床早期诊断和早期干预提供更客观的影像学证据。

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Study of Microstructure Changes in the Grey and White Matter of Temporal Lobe after Radiotherapy in Patients with Nasopharyngeal Carcinoma by Diffusion Kurtosis Imaging

PAN Hai-bin1,LI Yao-hua2,YANG Ya-xu1,LI Xiao-bing1,WANG Dan2

Purpose:This study aimed to evaluate the potential value of diffusion kurtosis imaging (DKI) in the diagnosis of radiation-induced changes in the grey and white matter of temporal lobe after radiation therapy in patients with nasopharyngeal carcinoma (NPC).Methods:Sixty patients with NPC and 20 normal control individuals were enrolled. Patients with NPC were divided into 3 groups according to the duration between the time of radiotherapy and DKI scanning: group A (1 week, n=20), group B (6 months, n=20), group C (12 months, n=20). Two neuroradiologists drew the region of interest (ROIs) manually in the temporal lobe white matter and grey matter on the DKI images. Mean diffusion (MD), mean kurtosis (MK) and fractional anisotropy (FA) of the ROIs were measured.Results:Compared to that of the normal control group, MK values in grey and white matter were signifcantly higher at 1 week after radiotherapy and signifcantly lower at 6 months and 1 year after radiotherapy in patients with NPC, whereas the MD values in grey and white matter were signifcantly lower at 1 week after radiotherapy and returned to normal at 6 months and 1 year after radiotherapy.Conclusions:DKI canbe used to detect radiotherapy-induced changes in both the grey and white matter of temporal lobe in patients with NPC. MK and MD values may represent reliable indicators for the early diagnosis of radiation-induced temporal lobe changes.

Nasopharyngeal carcinoma; Diffusion kurtosis imaging; Radiotherapy; Temporal lobe changes

R445.2

1006-5741（2017）-01-0124-07

2016.11.29;修回时间：2016.12.23)

中国医学计算机成像杂志，2017，23：124-130

1 上海市第六人民医院南院放射科

2上海市第六人民医院放射科

通信地址：上海市奉贤区南桥新城南奉公路6600号，上海市 201400 .

李跃华（电子邮箱：liyuehua312@163.com ）李晓兵（电子邮箱：ctisus@163.com ）

国家自然基金 NO. 81471656；上海市自然基金NO.14ZR1432100；上海市人才发展基金：NO.201555

Chin Comput Med Imag，2017，23：124-130

1Department of Radiology，Shanghai Sixth Hospital South Branch，Shanghai Jiaotong University