孙耀冉，郭中梁，卿莹莹，王世勇，白晓军

（石家庄学院化工学院，河北石家庄050035）

卡巴克络中间体氯乙酰儿茶酚的合成工艺研究

孙耀冉，郭中梁，卿莹莹，王世勇，白晓军

（石家庄学院化工学院，河北石家庄050035）

卡巴克络是一种常用的止血药，对毛细血管损伤流血有极为有效的止血效果.此药物的使用历史悠久，但原本的生产工艺中氯乙酰儿茶酚的合成使用剧毒物质一氯乙酸和氧氯化磷为反应原料，存在潜在危害，且氧氯化磷为酸性腐蚀品，对生产装置的要求高.因此通过对中间体氯乙酰儿茶酚合成工艺的研究，改用氯乙酰氯取代剧毒物质一氯乙酸和氧氯化磷，减少了反应潜在危害.经多次实验结果分析得出，原料（邻苯二酚∶氯乙酰氯）配比（摩尔比）、反应温度和反应时间3种因素对合成反应影响较大.并经过大量实验，得出结论：当原料配比为1∶1，反应时间为4 h，反应温度40℃为最佳合成工艺.最佳合成工艺条件稳定，产率较高.

卡巴克络；邻苯二酚；氯乙酰氯；酰基化；合成

0 引言

卡巴克络又名安络血、肾上腺色素缩氨脲水杨酸钠，主要适用于毛细血管通透性增加所致的出血[1]，它在使用机理上同肾上腺素类似，通过直接作用于血管位置，增强毛细血管对损伤的抵抗力，使断裂的毛细血管收缩，降低毛细管的通透性和脆性而达到止血目的[2].卡巴克络独特的药用机理和高效的止血效果，使得医院对此药物的使用以及需求量较大，使用历史悠久.但是传统的生产工艺过程中酰基化阶段使用剧毒物质一氯乙酸和氧氯化磷为反应原料[3]，合成过程安全性低，存在潜在危害，且氧氯化磷为酸性腐蚀品，对生产装置的要求高.

为了避免使用剧毒物质，减少反应潜在危害，降低反应设备成本，本研究对卡巴克络合成工艺流程中的酰基化合成氯乙酰儿茶酚阶段进行改进.采用氯乙酰氯取代剧毒物质一氯乙酸和氧氯化磷进行酰基化反应，然后通过对反应条件进行研究和优化，改进氯乙酰儿茶酚的合成工艺，得到了稳定高效的最佳合成工艺，并且对产物进行了必要的表征.本研究为卡巴克络生产工艺中降低设备和生产成本、减少生产过程中的能量与资源浪费以及提高反应产率提供理论支持.

1 材料与方法

1.1 试剂及仪器

1，2-二氯乙烷、氯乙酰氯、三氯化铝和邻苯二酚均为市售分析纯.

KDM型调温电热套；循环水式真空泵；电热鼓风干燥箱；分析天平；ZD-90W永磁直流电动机；DW-2型多功能电动搅拌器.

1.2 氯乙酰儿茶酚的合成

1.2.1 氯乙酰儿茶酚的合成原理

原工艺生产使用一氯乙酸和氧氯化磷为辅助原料生产氯乙酰儿茶酚，这两种反应物是公安部门强制管制的毒性物质，且氧氯化磷极易分解为磷酸和氯化氢，对工作环境要求较高.氯化氢为酸性气体对设备的腐蚀性强，易造成设备损坏.本研究对实验原料进行优化，通过查阅文献发现，酰卤化合物中的氯乙酰氯活性高易与芳烃结合，且其分子结构符合后续反应要求，故使用氯乙酰氯作为一氯乙酸和氧氯化磷的替代物.本研究采用邻苯二酚和氯乙酰氯发生苯环上的酰基化反应制得氯乙酰儿茶酚[4]，其合成反应路线如图1所示.

图1氯乙酰儿茶酚合成路线图

付克酰基化反应作为有机合成中经典反应之一，反应中将酰基引入到芳环上的反应机理[5，6]如图2所示.反应中通过Lewis酸如氯化锌、三氯化铝、氯化铁等，或强质子酸如硫酸、氢氟酸等作为催化剂，芳香族化合物与酰基化试剂进行反应.反应结束得到的是产物与催化剂的络合物，需在水溶液中进行水解将催化剂除去，从而得到目标产物.

图2 酰基化反应机理

1.2.2 氯乙酰儿茶酚的合成操作

在装有回流冷凝器和搅拌装置的干燥的三口瓶中，加入一定量的1，2-二氯乙烷，控制溶液温度为10-15℃.将一定量的无水三氯化铝粉末倒入三口烧瓶中，开启搅拌装置，持续搅拌10-15 min，使三氯化铝均匀分散在有机溶剂中.取一定量的邻苯二酚，缓慢加入到混合溶液中，再持续搅拌30 min，过程中维持系统温度在10-15℃.量取一定量的氯乙酰氯，倒入恒压滴液漏斗中，保持1滴/s的速度滴加到混合溶液中，滴加完毕后开始缓慢升温至一定温度，继续搅拌，保持一定反应时间.反应完毕后，将产物倒入适量的冰水中，控制温度在10-15℃，并搅拌30 min，析出固体，进而抽滤，经多次水洗至中性，烘干得到浅灰色粉末状固体氯乙酰儿茶酚.

1.3 产物的表征

1.3.1 熔点测定

使用XT4型纤维熔点测量仪测量产物熔点，取少量产物放置到载玻片上，盖上盖玻片，放置到热台中央.旋转控温旋按钮到50 V左右，控制升温速率在3-4℃/min.通过显微镜观察产物变化现象，当产物某处透明度发生变化时，记录温度，并微调控温旋钮控制升温速率在1℃/min，直至产物样品完全融化，记录温度.

1.3.2 红外光谱

采用压片法，将2.0 mg的原料和产品分别与200.0 mg溴化钾混合，在研钵中研磨20 min至均匀后，压片.每次测量对信号进行16次扫描累加，测定范围在4 000-500 cm-1，测量温度范围在293-393 K，变温步长10 K，控温精度在±0.1 K.

2 结果与讨论

2.1 合成反应条件的优化

通过实验发现，原料（邻苯二酚∶氯乙酰氯）配比（摩尔比）、反应温度和反应时间这3种因素对氯乙酰儿茶酚合成产率影响较大，为了得到氯乙酰儿茶酚的最佳合成工艺，本研究进行多次实验对以上3个因素进行优化.

2.1.1 物料配比对合成的影响

分别按原料（邻苯二酚∶氯乙酰氯）配比（摩尔比）为1∶0.6，1∶0.8，1∶1.0，1∶1.2和1∶1.4取邻苯二酚和氯乙酰氯，按照1.2.2的实验方法进行合成，控制相同的反应时间和温度.得到的产物产率与原料配比的关系如图3所示.

图3 原料配比对合成的影响

由图3可以看出，原料配比在1∶0.6-1∶1.0之间，氯乙酰氯儿茶酚的产率呈上升趋势，在1∶1.0-1∶1.4之间氯乙酰氯儿茶酚的产率呈下降趋势，且原料配比为1∶1.0时，氯乙酰儿茶酚的收率最高.原料比在1∶0.6-1∶1.0之间，随着参与反应氯乙酰氯的增多产量也随之增加，当原料配比达到1∶1.0-1∶1.4时，多余的氯乙酰氯可能会与原料邻苯二酚发生酯化反应，从而导致产物产率下降，故原料配比应采用1∶1.0.

2.1.2 反应时间对合成的影响

原料配比为1∶1.0，控制三氯化铝和邻苯二酚络合过程的温度不变，按照1.2.2方法进行实验，控制反应温度在40℃，依次调节反应时间为2，3，4，5，6 h，得到的产物产率与反应时间的关系如图4所示.

由图4可看出，反应时间在2-4 h时，氯乙酰儿茶酚的产率呈上升趋势，且上升迅速，4 h之后随着时间的延长，产品的产率随时间的变化不明显.随着反应时间的延长，反应液中原料充分接触，提高了产率，但再继续延长反应时间，产率无太大变化，反应时间过长可能会出现酚羟基的副反应，生成更多的杂质，因此，反应时间以4 h为宜.

2.1.3 反应温度对合成的影响

原料配比为1∶1.0，控制三氯化铝和邻苯二酚络合过程的温度不变，按照1.2.2方法进行实验，分别在20，30，40，50，60℃下进行反应，得到的产物产率与温度的关系如图5所示.

图4 反应时间对合成的影响

图5 反应温度对合成的影响

由图5可以看出，反应温度在20-40℃之间反应产物产率呈上升趋势，在30-40℃之间均有产物生成，当反应温度低于30℃时，反应进行缓慢，40℃时反应产率最高.当反应温度过高至60℃时，反应生成粘度很大的黑色聚合物，原因可能是原料邻苯二酚酚羟基与产物氯乙酰儿茶酚中的酰基发生分子间聚合反应，导致产率下降.氯乙酰儿茶酚的最佳合成反应温度为40℃.

2.2 产物分析与表征

2.2.1 熔点测定

按照1.3.1中方法测定产物熔点，产物的熔程为173-175℃，理论值为174-176℃，基本相符，可以初步判断产物为目标产物.

2.2.2 红外光谱

图6和图7分别是原料和产物的红外光谱图.从图6中可以看到苯的特征峰，即在1 400-1 500 cm-1处的苯环伸缩振动吸收峰；在3 300-3 500 cm-1处能够看到酚类Ar—OH由于伸缩运动而形成的的特征峰.再通过产物红外光谱图6与图7进行对比，可以看出在1 600-1 750 cm-1明显有酰基官能团伸缩运动形成的特征峰.再次验证实验合成产物为目标产物[7，8].

图6 原料邻苯二酚红外光谱图

图7 产物氯乙酰氯儿茶酚的红外光谱图

3 结论

本研究以邻苯二酚、氯乙酰氯为主要原料，在三氯化铝催化下合成了卡巴克络的中间体氯乙酰儿茶酚.通过单因素实验对反应中原料配比、反应时间和反应温度等影响因素进行了优化，找到了最佳的合成工艺，即：原料（邻苯二酚∶氯乙酰氯）配比（摩尔比）为1∶1.0，反应温度为40℃，反应时间为4 h.该研究结果为卡巴克络的合成反应及其工业化生产提供了理论参考.

[1]钟满森.安络血促凝作用新的机制探讨[J].广州医学院学报，1989，17（3）：19-21.

[2]王征，孙其荣，钟延强.卡巴克络止血气雾膜剂的制备研究王征[J].第二军医大学学报，2000，21（10）：975-976.

[3]聶兆之，陈焠春.消旋肾上腺色素缩氨脲（安得诺新）的合成[J].药学通报，1960，（4）：199-200.

[4]王玲，高保娇.以氯代酰氯为试剂的交联聚苯乙烯微球的FriedelCraft酰基化反应[J].应用化学，2010，27（3）：257-261.

[5]黄志良，勒立群，雷爱文.傅克酰基化反应的机理及动力学研究进展[J].有机化学，2011，31（6）：775-783.

[6]孙天旭，王立.三氯化铝系列催化剂在FriedelCrafts酰基化反应中的应用进展[J].精细石油化工，2006，23（1）：57-62.

[7]TROCHIMCZUKA A W，JEZIERSKA J.New Amphoteric Chelating/ion Exchange Resins with Substituted CarbamylethyLenephosphonates；SynthesisandEPRStudiesofTheirCu（II）Complexes[J].Polymer，2000，41（9）：3463-3470.

[8]董炎明，许聪义，汪剑炜，等.红外光谱法测定N-酰化壳聚糖的取代度[J].中国科学：化学，2001，31（2）：153-160.

（责任编辑王颖莉）

A Study on the Synthesis Technology of Chloracetyl Catechol Intermediates of Carbazochrome

SUN Yao-ran,GUO Zhong-liang,QING Ying-ying,WANG Shi-yong,BAI Xiao-jun
(School of Chemical Engineering,Shijiazhuang University,Shijiazhuang,Hebei 050035,China)

Carbazochrome is a kind of common hemostatic,having an extremely effective hemostatic effect on the capillary injury bleeding.The use of the drug has a long history.But in the original synthesis process of chloroacetic catechol,the poisonous chloroacetic acid and phosphorus oxychlorideare used as raw materials.There are potential hazards,and oxygen phosphorus chloride is a corrosive acid,needing the high requirement of equipment.So in this paper,chloroacetic chloride is used to replace the poisonous phosphorus oxychloride and chloroacetic acid to obtain chloroacetic catechol intermediate,reducing the potential hazards of reactions.According to test results analysis,the three factors,namely raw material ratio(catechol:chloroacetyl chloride),reaction temperature and reaction time,have a greater influence on the synthesis reaction.After a large number of experiments,the optimal synthesis technology is concluded that the ratio of raw materials(catechol:chloroacetyl chloride),reaction time and reaction temperature are1:1,4 h and 40℃,respectively.The optimum synthetic technology is stable and highly efficient.

carbazochrome;chloroacetyl;catechol;acylation;synthesis

TQ314.22

A

1673-1972（2017）03-0016-06

2017-01-17

石家庄学院化工制药实验教学示范中心本科生科技创新基金（2016-13X）

孙耀冉（1978-），女，河北曲阳人，副教授，博士，主要从事有机化学研究.