初晓丽+++李铎

[摘要] 目的 探讨低剂量沙利度胺联合常规化疗治疗多发性骨髓瘤的临床疗效。 方法 回顾性分析2010年1月～2016年1月期间来我院治疗的53例多发性骨髓瘤患者的临床资料，按照随机数字表法分为两组，对照组26例，观察组27例，对照组使用传统化疗方法，即VAD化疗方案。观察组使用低剂量沙利度胺联合常规化疗方案治疗。比较两组临床疗效、无进展生存时间（PFS）和总生存期（OS）、不良反应发生情况。 结果 观察组总有效率高于对照组，两组差异有统计学意义（P<0.05）。觀察组PFS、OS长于对照组，两组差异有统计学意义（P<0.05）。观察组总不良反应发生率与对照组比较差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 低剂量沙利度胺联合常规化疗治疗多发性骨髓瘤疗效显著，可有效延长患者的无进展生存时间和总生存期，安全性高，建议在临床推广应用。

[关键词] 多发性骨髓瘤；沙利度胺；低剂量；化疗

[中图分类号] R733.3 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2016）34-0073-03

Clinical efficacy of low dose thalidomide combined with conventional chemotherapy in the treatment of multiple myeloma

CHU Xiaoli LI Duo

Department of Hematology， Shenyang Fourth People's Hospital， Shenyang 110032， China

[Abstract] Objective To investigate the clinical efficacy of low-dose thalidomide combined with conventional chemotherapy in the treatment of multiple myeloma. Methods The clinical data of 53 patients with multiple myeloma treated in our hospital from January 2010 to January 2016 were retrospectively analyzed and divided into two groups according to the method of random number table： 26 cases in the control group， and 27 cases in the observation group. The patients in the control group were treated with conventional chemotherapy，namely VAD chemotherapy. The observation group recieved low-dose thalidomide combined with conventional chemotherapy. The clinical efficacy， progression-free survival（PFS）， overall survival（OS） and adverse events of the two groups were compared. Results The total effective rate of the observation group was higher than that of the control group， and the difference was statistically significant（P<0.05）. The PFS and OS of the observation group were longer than those of the control group， with statistically significant difference（P<0.05）. And there was no significant difference in the incidence of total adverse reactions between the two groups（P>0.05）. Conclusion Low-dose thalidomide combined with conventional chemotherapy in the treatment of multiple myeloma has a significant effect，and can effectively prolong the progression-free survival time and overall survival with high safety， which is recommended in clinical application.

[Key words] Multiple myeloma； Thalidomide； Low-dose； Chemotherapy

多发性骨髓瘤（MM）是一种恶性的浆细胞克隆性疾病，是血液系统的恶性肿瘤，患者以贫血、低热、肾功能不全、溶骨性病变及血钙升高等为主要临床表现，老年人发病率较高，与女性比较，男性所占比例更高，在血液系统肿瘤中多发性骨髓瘤高居第2位[1]。近年来，随着我国逐渐步入老龄化社会，多发性骨髓瘤的发病率呈现增高的趋势[2]。由于多发性骨髓瘤发病比较隐匿，临床表现多样，大部分患者就诊时已经是疾病晚期，最主要的治疗方法仍然为化疗，以达到改善患者的临床症状、延长生存期、提高生存质量的目的，但传统化疗方案患者的完全缓解率低，易复发[3]。本研究对我院27例多发性骨髓瘤患者使用低剂量沙利度胺联合常规化疗治疗，效果较好，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料

回顾性分析2010年1月～2016年1月期间来我院治疗的53例多发性骨髓瘤患者的临床资料。诊断标准：符合《内科学》中多发性骨髓瘤的诊断标准[4]，且经临床、骨髓细胞学、血清M蛋白、X线及CT或MRI等检查确诊。排除标准：符合多发性骨髓瘤的诊断标准及复发标准，接受沙利度胺联合化疗治疗时间超过3个疗程的患者；由于各种原因中断治疗，疗效不能评价的患者。本次研究得到我院伦理委员会批准，所有患者对本研究知情同意并签署知情同意书。将所有患者按照随机数字表法分为两组，对照组26例，男15例，女11例，年龄最小28岁，最大81岁，平均（60.3±11.6）岁；免疫分型：IgG型14例，IgA型9例，轻链型3例；临床分期：ⅡA期16例，ⅢA期7例，ⅢB期3例。观察组27例，男15例，女12例，年龄最小27岁，最大80岁，平均（60.9±12.8）岁；免疫分型：IgG型13例，IgA型10例，轻链型4例；临床分期：ⅡA期17例，ⅢA期6例，ⅢB期4例。两组患者的性别、年龄、免疫分型、临床分期等一般资料经统计学分析，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

对照组使用传统化疗方法，即VAD化疗方案：长春新碱（国药准字 H20043326，海正辉瑞制药有限公司，1 mg），0.5 mg/d，静脉滴注，1次/d，共4 d；阿霉素（国药准字H14023143，山西普德药业有限公司，10 mg），10 mg/d，静脉滴注，1次/d，共4 d；地塞米松（国药准字20060779，海南通用康力制药有限公司，5 mg），40 mg/d，静脉滴注，1次/d，1个疗程28 d。观察组使用低剂量沙利度胺联合常规化疗方案治疗，常规化疗方案的药物、剂量及使用方法均与对照组相同，此外，口服沙利度胺（国药准字H32026130，常州制药厂有限公司，50 mg），每天1次，每晚顿服，起始剂量100 mg/d，连续使用1～4周，以后根据患者耐受情况每周增加剂量50 mg，最大剂量不超过200 mg/d并维持治疗，持续3个月以上，整个疗程6个月，两组均在治疗6个月后评价两组的疗效，观察患者的不良反应情况，如不能耐受则停药。

1.3观察指标

临床疗效分为完全缓解、部分缓解、无效三个等级，其中血清和尿M蛋白免疫固定电泳均为阴性，软组织细胞瘤消失，骨髓内浆细胞不高于5%为完全缓解；血清M蛋白量比治疗前明显减少且程度不低于50%，或者24 h尿M蛋白降低且程度不低于90%，浆细胞肿瘤两个最大直径的乘积明显降低超过50%为部分缓解；达不到部分缓解为无效。总有效率=完全缓解率+部分缓解率[5]。比较两组治疗后的无进展生存时间（PFS）和总生存期（OS）、不良反应发生情况。

1.4 统计学方法

采用SPSS16.0统计分析软件，正态计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验，计数资料以率（%）表示，采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

观察组总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。

2.2 两组治疗后PFS和OS比较

观察组PFS、OS长于对照组，两组差异有统计学意义（P<0.05）。

2.3 两组不良反应情况比较

两组不良反应主要表现为白细胞减少、嗜睡、便秘、胃肠道反应、末梢神经病变等，经对症处理后均明显改善，患者可耐受，不影响治疗。无Ⅲ°～Ⅳ°毒副作用，观察组总不良反应发生率为88.89%（24/27），其中白细胞减少2例，嗜睡3例，胃肠道反应6例，便秘9例，末梢神经病变4例，对照组总不良反应发生率为88.46%（23/26），其中白细胞减少1例，嗜睡4例，胃肠道反应5例，便秘8例，末梢神经病变5例，观察组总不良反应发生率与对照组比较差异无统计学意义（χ2=0.002，P>0.05）。

3讨论

多发性骨髓瘤是一种骨髓内浆细胞克隆性增生的恶性血液疾病，化疗为临床治疗多发性骨髓瘤的主要方法，MP、M2、VAD等为常见的化疗方案。但是传统的化疗方案只能使部分患者获得缓解，在延长MM患者生存期方面效果并不理想，采用自体干细胞移植相关死亡率较高；中老年为多发性骨髓瘤的好发人群，对于60岁以上全身条件差的该类患者不适宜进行自体造血干细胞移植，此外，大部分患者在确诊时已经不宜行干细胞移植。由于化疗后有较高的相关不良反应发生率，最终导致耐药性的产生，靶向药物的出现使MM的治疗获得突破性进展[6-8]。

沙利度胺是谷氨酸衍生物，即N-（2，6-二氧代-3-哌啶基）-邻苯二甲酰亚胺，由德国Chemie Grunenthal GmbH制药公司最早研制而成，在妇女早孕反应的治疗方面广泛应用[9]。近年来，研究发现该药物除了可减轻早孕反应外，还可用于治疗多发性骨髓瘤，刘小兰等[10]收集11例多发性骨髓瘤患者进行研究，对其使用小剂量沙利度胺联合地塞米松或VAD治疗，结果表明，患者部分缓解5例，进步4例，总有效率为81.8%，故认为小剂量沙利度胺用于治疗多发性骨髓瘤患者是安全有效的。沙利度胺有免疫调节作用，可抵御T淋巴细胞；通过影响细胞表面黏附分子间的相互作用而改变瘤细胞的生存环境[11]。沙利度胺为血管生成抑制剂，具有良好的抗血管新生作用，使VEGF的血浓度降低，瘤细胞的血液供应减少，瘤细胞繁殖降低[12]；可直接抑制骨髓瘤细胞及基质细胞的繁殖，抑制IL-6、IL-1β、IL-10、TNF-α等促进骨髓瘤细胞生长和生存的细胞因子的分泌或能使其生物活性降低[13]。本次研究结果表明，使用低剂量沙利度胺联合常规化疗治疗的观察组总有效率与对照组比较更高（P<0.05），观察组总不良反应发生率与对照组比较差异不存在统计学意义（P>0.05）。说明低剂量沙利度胺联合常规化疗治疗多发性骨髓瘤效果更好，且不会增加不良反应发生率，安全有效。便秘、嗜睡、恶心、末梢神经炎等为沙利度胺治疗后患者出现的常见不良反应，以往的研究认为，多发性骨髓瘤患者使用大剂量的沙利度胺治疗收到的效果会更好，即每天沙利度胺的使用剂量达到600～800 mg，但是該种治疗方法会增加不良反应发生率，大部分患者不能耐受导致中断或放弃治疗。本次研究中沙利度胺治疗的开始使用剂量为100 mg/d，最大剂量为200 mg/d，研究发现，使用该剂量沙利度胺对多发性骨髓瘤患者进行治疗，效果较好，且不会增加患者不良反应的发生风险，便秘、胃肠道反应、嗜睡等不良反应均较轻微，给予对症处理后均好转，不影响治疗，患者的耐受性更好。但是在治疗过程中增加药物的使用剂量时要根据患者的耐受情况逐渐加大，且不应超过最大的使用剂量，以免患者不能耐受[14，15]。观察组PFS、OS与对照组比较更长（P<0.05），说明低剂量沙利度胺联合常规化疗治疗多发性骨髓瘤能够有效延长患者的无进展生存时间和总生存期。

总之，低剂量沙利度胺联合常规化疗治疗多发性骨髓瘤效果确切，可有效延长患者的无进展生存时间和总生存期，并未增加不良反应，患者更易于接受，建议在临床推广应用。

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（收稿日期：2016-09-27）