标准残肝体积分数联合Child-Pugh评分在大肝癌γ-SBRT治疗前的风险评估价值*

2017-06-01蔺虹名郭少贤党春艳李亚杰李建伟李凤山

中国医学装备 2017年3期

蔺虹名宋文郭少贤党春艳李亚杰李建伟李凤山*

蔺虹名①宋文①郭少贤①党春艳①李亚杰①李建伟①李凤山①*

目的：探讨标准残肝体积分数(SFLVR)联合Child-Pugh评分在大肝癌伽玛刀立体定向放射治疗(γ-SBRT)前的风险评估价值及可行性研究。方法：对60例行γ-SBRT的原发孤立性大肝癌患者进行前瞻性研究，根据治疗后肝功能代偿情况将其分为肝功能代偿良好组(44例)与肝功能代偿不良组(16例)，对治疗前生化检查及一般情况进行差异性分析，多因素评估治疗前肝脏储备功能，找出引起伽玛刀治疗后肝功能不全的高危因素，与Child-Pugh评分联合构建新的评分系统，并对新系统进行评价。结果：肝功能代偿良好组与肝功能代偿不良组之间计划体积(PTV)、残肝体积(FLV)、标准残肝体积(SFLV)、标准残肝分数(SFLVR)和凝血酶原时间(PT)相比，差异有统计学意义(t=-4.912，t=7.304，t=6.941，t=6.942，t=-7.624；P＜0.05)；二元Logistic回归分析，筛选高危因素，与Child-Pugh分级联合构建新的评分系统(Child-PughNew)；经ROC分析，Child-PughNew预测治疗后肝功能不全的临界值为10.5，曲线下面积(AUC)值为0.923，有较高准确性，其灵敏度为93.8%，特异度为84.1%。结论：新评分系统能够在孤立性大肝癌γ-SBRT前较好的预测肝脏储备功能，指导治疗后评价；以Child-PughNew＞10.5作为预防伽玛刀治疗后肝功能不全的临界值可行。

肝储备功能；标准残肝分数；大肝癌；伽玛刀；Child-Pugh分级；风险评估

蔺虹名,男,(1985- ),硕士，主治医师。解放军第266医院肿瘤科，从事肿瘤放化疗工作。

原发性肝癌(primary liver carcinoma，PLC)是我国常见恶性肿瘤，其中75%为＞5 cm的大肝癌，多数患者失去手术治疗的机会。体部伽玛刀立体定向放射治疗(γ-stereotactic body radiation therapy，γ-SBRT)是大肝癌的一种全新治疗方式，临床疗效显著。目前，放射治疗前的评估多数依赖于Child-Pugh评分，但临床实践中发现，此方法存在片面和局限性。放射治疗后发生肝功能不全的患者不在少数，考虑到我国肝癌患者＞80%[1]伴有肝硬化等慢性疾病，肝储备功能严重受损，因此放射治疗前的准确评估更加重要。为此，本研究从肿瘤计划体积(planning target volume，PTV)、残肝体积(future liver volume，FLV)、标准残肝体积(standard future liver volume，SFLV)和标准残肝分数(standard futureliver volume ratio，SFLVR)等方面探索引起肝功能不全的高危因素，构建一个简便、可靠且易于临床推广应用的肝储备功能分级评分模型，以补充Child-Pugh分级的不足。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2014年1月至2016年6月解放军第266医院肿瘤科收治的60例原发性大肝癌患者进行前瞻性研究，其中男性36例，女性24例；年龄45～66岁，平均年龄55岁。根据治疗后肝功能代偿情况将其分为肝功能代偿良好组(44例)与肝功能代偿不良组(16例)，对治疗前生化检查及一般情况进行差异性分析，多因素评估治疗前肝脏储备功能，找出引起伽玛刀治疗后肝功能不全的高危因素，与Child-Pugh评分一起构建新的评分系统，并对新系统进行评价。治疗前Child-Pugh A级50例，B级10例。所有患者均签署放疗知情同意书。

1.2 纳入与排除标准

(1)纳入标准：①病理或临床确诊的原发性孤立性大肝癌(5 cm≤直径≤10 cm)患者；②卡氏(Karnofsky，KPS)评分≥70；③Child-Pugh A级或Child-Pugh B级经治疗可达到A级者；③初次接受肝癌放射治疗，既往未接受过射频、肝动脉介入化疗和(或)栓塞治疗；④无门脉癌栓；⑤有肝炎病史，但不属于肝炎活动期；⑥无肺、心、脑、肾等重要脏器疾患；⑦患者本人及家属同意，并签署知情同意书。

(2)排除标准：①KPS评分≤60；②Child-Pugh C级或Child-Pugh B级经治疗不能降至A级者；③既往接受肝癌放射治疗、化疗、射频消融以及手术等抗肿瘤治疗；④伴有门脉癌栓；⑤有肝炎病史，且处于肝炎活动期；⑥严重肝功能损害，并患有肺、心、脑、肾等重要脏器疾患；⑦转移性肝癌、原发性肝癌，且病灶数目≥2个；⑧既往或现在患有其他恶性肿瘤；⑨存在放射治疗禁忌的疾病或情况(如活动性感染、免疫力极度低下等)；⑩大量腹腔积液，凝血功能严重异常；患者本人及家属未签署放射治疗知情同意书。

1.3 仪器与材料

采用月亮神LUAN-260伽玛刀(深圳一体公司)完成治疗；扫描定位采用SOMATOM Emotion 16-slice configuration16排螺旋CT(德国西门子公司)。

1.4 治疗方法

根据治疗前血生化指标，如凝血酶原时间(prothrombin time，PT)、谷丙转氨酶(alanine transaminase，ALT)及谷草转氨酶(aspartate transaminase，AST)等，超声探测腹水及患者一般情况，按Child-Pugh肝功能评分系统进行评分并分级。16排螺旋CT进行扫描定位，扫描前对患者进行呼吸训练，减少肝脏的呼吸动度，采用真空袋固定体位，进行CT增强扫描定位，将获得的图像传入深圳一体公司的伽玛刀治疗计划系统，由2名高年资肿瘤科医生测量肝脏肿瘤最大直径(D)，勾画肿瘤体积(gross tumor volume，GTV)和全肝体积(total liver volume，TLV)。因入选患者均为大肝癌患者，为姑息性治疗，故不勾画临床靶体积(clinical target volume，CTV)，而是将肿瘤最大直径为5 cm＜D≤7 cm、7 cm＜D≤9 cm、9 cm＜D≤10 cm的GTV分别均匀外扩10 mm、5 mm、0 mm形成PTV(避开周围解剖屏障)。由住院医师勾画脊髓、肾脏、小肠以及胃等重要器官。SFLV、标准化肝体积(standardized liver volume，SLV)和SFLVR计算步骤如下。

(1)参照Urata[2]计算方法SFLV计算为公式1：

(2)计算患者体表面积(body surface area，BSA)=体重(kg)0.425×身高(cm)0.725×0.007184[3-4]，然后计算SLV，即公式2：

(3)计算SFLVR为公式3：

由高级医师根据肿瘤的大小、所在部位与周围危险器官的关系和剂量体积直方图给予处方剂量45 Gy/15 f或48 Gy/12 f，使50%等剂量曲线包括95%PTV，治疗期间行保肝治疗。

1.5 观察与评价指标

(1)观察治疗后1～4个月复查血常规、血生化、腹部超声及肝脏增强CT情况；确定新评分系统最佳临界值并与Child-Pugh进行曲线下面积(area under the curve，AUC)比较；构建新评分系统。

(2)评价肝功能不良的标准为是否出现放射性肝病(radiation-induced liver disease，RILD)，其诊断标准为典型RILD和非典型RILD。典型RILD指患者出现非癌性腹水、肝肿大，无黄疸性碱性磷酸酶升高大于正常水平或是治疗前水平的2倍以上[5]；非典型RILD是指转氨酶至少升高5倍于正常或治疗前水平以上，或者急性肝脏放射毒性反应评分标准3级或4级(CTC2.0)[6]。B超或CT等检查均无肿瘤进展。所有患者在放射治疗结束后4个月内评估肝功能恢复情况。

1.6 统计学方法

采用SPSS 19.0统计软件对数据进行统计，计量资料用均数±标准差(x-±s)表示，独立样本采用t检验；计数资料用例数(%)表示，x2检验或4个表资料的Fisher确切概率法。各变量先行单因素分析，筛选出引起肝功能代偿不良的危险因子。二元Logistic回归分析筛选出其中的高危因素，利用筛选的高危因素与Child-Pugh构建一个新的肝储备功能评分系统(Child-PughNew)。利用受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve，ROC)分析新评分系统的预测价值，同时得出临界值、准确度、灵敏度及特异度。

2 结果

2.1 肝功能代偿不良发生情况及预后

60例患者中16例发生了肝功能代偿不良，其中5例为典型RILD，11例为非典型RILD。RILD发生在放射治疗后的4～12周内，患者年龄47～65岁，中位年龄为56岁；其中男性9例，女性7例，经积极护肝、营养支持等对症处理，无死于肝功能衰竭患者。

2.2 RILD发生相关因素分析

(1)单因素分析表明，肝功能代偿良好组与肝功能代偿不良组，两组ALT、AST相比，差异无统计学意义(t=1.079，t=-1.114，P＞0.285)，而两组间PTV、FLV、SFLV、SFLVR和PT相比，差异有统计学意义(t=-4.912，t=7.304，t=6.941，t=6.942，t=-7.624；P＜0.05)，见表1。

表1 治疗后两组临床资料比较(x-±s)

(2)处方剂量相比，差异无统计学意义(x2=0.060，P＞0.05)，见表2。

表2 治疗后两组处方剂量比较(例)

因此，以上因素与肝功能代偿不良的发生可能有关。将各因素均引入二元Logistic回归分析，未能发现影响肝功能代偿不良发生的相关因素，考虑诸因素可能存在相互影响、相互抵消作用。如FLV、SFLV及SFLVR可视为一个因素，因此将肝功能代偿良好组与不良组患者存在差异的PTV、SFLVR及PT引入二元Logistic逐步回归分析显示，SFLVR和PT是影响RILD发生的独立预后因素，见表3。

表3 二元Logistic逐步回顾筛选变量结果(α=0.05)

2.3 构建新评分系统

因PT为Child-Pugh分级中的指标，故只将SFLVR引入Child-Pugh分级，Ⅰ级≤10分；Ⅱ级11～12分；Ⅲ级≥13分。本研究数据显示，SFLVR波动在30%～93%，经统计学检验服从正态分布，将此范围平均分成3层计分，即≤50%、50%～70%、≥70%，每层1分，建立一个新评分系统，即Child-PughNew，取值范围6～18分，见表4。

表4 Child-PughNew判断放射治疗后肝功能不全的模型建立

2.4 确定新评分系统最佳临界值并与Child-Pugh进行AUC比较

以Child-Pugh评分和新评分系统回顾性判断本研究60例患者治疗后肝功能恢复情况的ROC曲线，得出Child-Pugh评分的AUC值为0.866，在0.7～0.9之间，表示有一定准确性，同时得出新评分系统的最佳临界值为10.5，AUC值为0.923，＞0.9，表示有较高准确性，其灵敏度为93.8%，特异性为84.1%，如图1所示。

图1 Child-Pugh评分和Child-PughNew的ROC曲线图

3 讨论

有研究表明，大肝癌伽玛刀立体定向放射治疗可取得较好的效果，是大肝癌的有效治疗方法。在我国，肝癌合并肝硬化的患者占到80%，肝储备功能有不同程度降低，因此大肝癌伽玛刀治疗后放射性肝损伤值得关注。因此，治疗前精确评估肝脏储备功能，对于选择合理的治疗方法，预测患者治疗后恢复情况具有重要意义。

肝储备功能的判断分为：①评价肝脏的总体功能，主要手段是Child-Pugh分级，此法简单、易重复，临床应用颇广；②根据残肝体积，肝脏体积与肝脏的储备功能具有很强的相关性，可以用于评估肝脏患者手术风险和指导选择治疗方式[7-8]，在国外已被视为与Child分级同等重要的评价肝脏储备功能的指标[9]。潘华峰等[10]研究显示，用CT检查测量肝脏体积和残肝体积来评估肝切除的安全性，并与Child肝功能分级进行对比，认为CT检查可以有效的预测肝癌手术切除的安全性。肝实质切除率与术后肝功能不全的关系已有文献报道，肝切除量的多少与术后肝功能衰竭有关[11]。本研究发现，治疗后肝功能代偿良好组和代偿不全组的PTV、FLV间比较具有显著性差异，在肝功能代偿不全组中PTV大于肝功能代偿良好组，而FLV小于肝功能代偿良好组，这与肝脏外科学者的研究结果一致，表明肿瘤大小及FLV均是影响治疗后肝功能代偿的因素。由此可见，FLV的估计在放射治疗界占有重要地位。但是，目前手术学者对肝切除的范围有分歧，主张切除低量体积者认为可以安全的切除60%～65%，主张切除高量体积者认为可达80%～90%[12-13]。Vauthey等[15]认为，此分歧是由于缺乏标准肝体积。由于不同个体间身高、体重存在较明显差异，相同的FLV在不同的个体表现出的肝脏储备功能亦有所不同，而以体表面积标准化的FLV缩小了个体间的差异，使个体间的比较成为可能。故相关学者定义SFLV=FLV÷BSA，SFLVR=FLV÷SLV。SLV=706.2×BSA+2.4[15]。FLV可根据CT图像由电脑软件计算得出。Rau等[16]观察了80例肝切除患者，发现SFLV是术后肝衰竭的重要因素，SFLV＜250 ml/m2者术后肝衰竭发生率为38%(7/20)，而＞250 ml/m2者肝衰竭发生率为0。目前，无硬变肝脏的SFLVR的安全标准一般认为是25%，但文献中关于硬变肝脏的安全FLV的报道不尽相同，如SFLV为250 ml，SFLVR为40%(约为500 ml)等。本研究中也得出治疗后肝功能代偿良好组和不良组在SFLV和SFLVR上存在显著差异，代偿良好组的SFLV及SFLVR均高于代偿不良组，代偿不良组SFLV的平均值为275 ml，SFLVR的平均值为38.9%；代偿良好组SFLV的平均值为431 ml，SFLVR的平均值为61%，其结果与多数文献报道一致。因此PTV、FLV、SFLV及SFLVR也可以成为放射治疗前肝储备功能的评价指标。

由于单一的检查难以准确有效的评估治疗前肝脏储备功能情况，多种检查方法结合能够更好地评估肝脏储备功能。如治疗前检查PT了解患者肝脏的合成能力情况、利多卡因试验定量评价肝功能、吲哚箐绿负荷试验反应肝血流情况、门静脉内径、流速、血流量、多普勒灌注指数及门静脉充血指数反应门静脉压力的高低和肝硬化损伤程度，但因各种原因均未能在临床推广。本研究根据医院可行的相关检查，如PT、ATL及AST，结合PTV、FLV、SFLV及SFLVR通过多因素分析，选择影响治疗后肝功能不全的危险因素为PTV、FLV、SFLV及SFLVR和PT，通过二元Logistic回归分析筛选出高危因素为PT和SFLVR，因为PT为Child-Pugh分级中指标，故不做特殊处理，将SFLVR进行分层量化，补充弥补Child-Pugh分级的不足，构建新的评分系统Child-PughNew。经过ROC分析，新评分系统预测大肝癌伽玛刀治疗后肝功能不全的临界值为10.5，其灵敏度为93.8%，特异度为84.1%，AUC为0.923，表示有较高准确性；同时优于Child-Pugh的评分，AUC为0.866，AUC在0.7～0.9之间，表示具有一定的准确性。

4 结语

SFLVR联合Child-Pugh分级能更好地评估大肝癌伽玛刀立体定向放射治疗前肝功能储备，预测治疗后患者肝功能代偿情况。新评分系统Child-PughNew能更加全面、灵敏及准确的评估大肝癌肝储备功能，将Child-PughNew＜10.5作为预防大肝癌伽玛刀立体定向放射治疗后肝功能代偿不全综合预测指数界限可行。

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The research for risk assessment value of SFLVR associated with the Child-Pugh before γ-SBRT for large liver cancer

/LIN Hong-ming, SONG Wen, GUO Shao-xian, et al//
China
Medical Equipment,2017,14(3):24-28.

Objective: To discuss the risk assessment value and feasibility of standard future liver volume ratio (SFLVR) associated with Child-Pugh score before Gamma knife stereotactic radiotherapy for large liver cancer. Methods: A prospective study was applied to 60 cases of primary isolated large liver cancer patients with the treatment of gamma knife stereotactic radiotherapy; patients were divided into two groups ( well liver function compensation group, 44 cases; poor liver function compensation group, 16 cases) according to the liver function compensation after treatment; the differences analysis of biochemical test and general situation before treatment were analyzed; liver reserve function was assessed before treatment by multi-factor analysis in order to find the high risk factors of hypohepatia after used Gamma knife stereotactic radiotherapy, and to establish a new scoring system with the Child-Pugh score; and then to evaluate the new system. Results: There were statistically significant between the two groups in 5 indicators: the planning target volume (PTV), future liver volume (FLV), standard future liver volume (SFLV), standard future liver volume ratio (SFLVR) and prothrombin time (PT) (t=-4.912, t=7.304, t=6.941, t=6.942, t=-7.624; P＜0.05).The risk factors were screened by binary Logistic regression analysis, and associated with the Child-Pugh score together to establish a new scoring system(Child-PughNew); through ROC analysis, the critical value of hypohepatia predicted by Child-PughNew was 10.5, the area under the curve (AUC) was 0.923, besides, this Child-PughNew was higher accuracy and its sensitivity and specificity were 93.8% and 84.1%, respectively. Conclusion: New scoring system can predict the liver reserve function before Gamma knife stereotactic radiotherapy for large liver cancer, and guide the evaluation of post-treatment; Child-PughNew＞ 10.5 as the critical value is feasible for preventing hypohepatia after gamma knife treatment.

Liver reserve function; Standard future liver volume ratio; Large liver cancer; Gamma knife; Child-Pugh grade; Risk assessment

1672-8270(2017)03-0024-05

R735.7

10.3969/J.ISSN.1672-8270.2017.03.006