译/刘 玥

过夜佩戴角膜塑形镜对角膜厚度的影响

译/刘 玥

目的：为了调查佩戴超过3个月逆几何硬性透气性（RGP）型的角膜塑形镜后对角膜厚度的变化。

方法：18位成年低度近视受试者(-4.00 D)，在夜间佩戴、白天摘除的情况下，在3个月的时间里被佩戴逆几何的眼镜（布里斯班，昆士兰，澳大利亚Ultra-Vision Pty. Ltd.公司生产）。另外10名受试者被要求在1个月的时间内在右眼用相同的佩戴计划佩戴装有常规RGP镜片(J-Contour; UltraVision)；左眼作为非-戴镜控制。在早上和晚上记录屈光不正，在用光学测厚仪水平子午线进行总厚度，上皮厚度和角膜基质厚度的测量。

结果：角膜塑形组表现出显著的近视减少（+1.66+0.50D；P＜0.001）从第1天开始，一直稳定到第10天。中央角膜变薄（-9.3 ±5.3μm，P＜0.001），它起源于上皮，发现从1天开始；中央基质的变化可以忽略不计。中间周边角膜增厚，这起源于间质，在第4天得到确认（±10.9 ± 5.9μm，P ＜0.001）。外周角膜厚度无明显改变。用Munnerlyn公式90天的数据分析表明，角膜矢高变化的厚度变化而引起的折射效应可以解释。在常规RGP组没有明显的屈光不正或角膜厚度的变化。

结论：夜间角膜塑形术使角膜中央上皮快速变薄，导致周部间质增厚。角膜矢高随之而来的变化是潜在的角膜塑形镜的折射效果的主要因素。

角膜塑形术是一种临床隐形眼镜技术可以被定义为“减少，改性，通过隐形眼镜的应用来消除屈光不正”。虽然角膜塑形镜自上世纪60年代开始就被应用，在过去的10年内人们对他的热度才逐渐提高，由于反向几何透镜设计的发展，使二次曲线或曲线群比透镜基曲线陡峭，来辅助镜片对中向心性。“反向曲线”也可能起到促进屈光变化的作用。反向几何透镜配有比中心角膜曲率更平坦的底曲面，以对在佩戴期间变平的中心角膜区域施加压力，以减少近视屈光不正。

几个最近的研究报道，目前的反向几何透镜设计的角膜曲率矫正术的方法：即当镜片佩戴在开眼或闭眼（隔夜）佩戴模式时，可以快速减少近视性屈光不正。虽然这种用于减少低度至中度近视的技术在临床效果现在已经变得完善，但是对于由反向几何透镜引起的急性中枢角膜扁平化相关的深层角膜事件知之甚少，早期的传统角膜曲率学的研究，其使用常规设计的刚性透镜相对于角膜轮廓平坦地安装，对该技术相关的角膜组织变化不太起作用。

相反，Coon7报道了约20um的中心角膜变薄和一些（未指定的）中周增厚，当角膜塑形镜安装在对齐或略大于中央角膜曲率（塔布技术）时。尽管有关于角膜厚度的这些不同的发现，这些和其他早期研究得出结论是：该技术是安全的，并且没有其他显著的不良反应的报道[1～5]。

1998年，Swarbrick等人在1个月期间在对开放眼中佩戴反向几何矫形眼科镜片的一小组受试者中检查了角膜厚度。他们发现显著的中央角膜变薄和中周增厚，这可以由角膜矢状高度方面的透镜引起的折射变化来解释。发现中央变薄主要是上皮起源，而中周围增厚包括显著基质组成成分。从他们的结果来看，他们的结论是角膜塑形术致角膜变化可以解释为重新分配或重塑前角膜组织，而不是整体弯曲的角膜[6～8]。

自Swarbrick的研究以来，过夜角膜塑形术已经成为澳大利亚和亚洲地区的首选模式，最近在美国获得食品和药物管理局（FDA）的批准。这种模式包括佩戴过夜镜片与睡醒后立刻摘除镜片，来得到日间清晰的视觉，而不需要眼镜或隐形眼镜。Nichols等人已经证实，使用这种佩戴透镜的模式也会发生中心角膜变薄，尽管他们不能使用Orbscan裂隙扫描角膜拓扑/ Pachometry系统检测任何中周角膜增厚。在这项研究中，试图通过对更大的一组人群对象使用过夜透镜佩戴模式来确认Swarbrick等人的早期发现。

我们纳入一个有相同佩戴时间表的佩戴常规刚性隐形眼镜的对照组，以得到关于反向几何透镜设计对形貌角膜厚度的影响的清楚的结论。这项研究的临床结果将在其他地方详细报告。

表1 参与研究的受试者的右眼特性

1 对象和方法

1.1 检测对象

本文所描述的研究遵循“赫尔辛基宣言”的原则，在从人类研究伦理委员会获得该研究的批准后，受试者通过口头介绍和在刊登在学校的视光学和视觉科学中的广告牌上进行招募。受试者需为具有良好眼部健康的非RGP隐形眼镜佩戴者。向所有受试者解释角膜塑形镜和常规刚性隐形眼镜佩戴的风险和好处充分后，给予他们书面的知情书同意参与研究。

角膜曲率矫正组：18名年龄22～29岁的年轻成年人（12名男性，6名女性）同意参加这项研究。 所有受试者为低至中度的近视（平均屈光不正：-2.63±0.68D，范围：-1.25D至-4.00D），并且具有小于1.50D的规则折射和角膜散光。

常规RGP组：10名22至28岁的年轻成年受试者（6名男性，4名女性）参与了这项研究，作为仅在一只眼睛中戴有常规刚性隐形眼镜的对照受试者。这组患者的平均近视屈光度误差为-2.00±0.89D（范围：平光至-3.25D）和规则折射和角膜散光小于1.50D。

两个受试者组的生物测定数据如表1。

角膜曲率矫正组的受试者在两只眼中装配有反向几何设计的角膜塑性镜片（BE; UltraVision Pty.Ltd公司。布里斯班，昆士兰州，澳大利亚）。镜片由波士顿XO材料提供[标称Dk 100×10_11（cm2・mL ・）/（s・mL・hPa）]。BE透镜的其他特性在表2中给出。

BE角膜矫正塑性镜配由制造商提供的镜片配合软件。首先基于角膜地形图仪(E-300型; Medmont Pty. Ltd., Brisbane, Queensland, Australia)的基线角膜曲率半径和角膜偏心距，初步选择待佩戴的镜片水平可见光阑直径和期望的折射变化。然后镜片配合程序软件选择最适合佩戴的试验镜片用于最初的过夜镜片佩戴试验。基于在第一夜镜片佩戴后发现的角膜地形变化，修改镜片设计，并且订购适当的最终镜片。

对照组仅在右眼中配有J-Contour常规非球面RGP透镜（UltraVision）。J-轮廓透镜安装比最平滑的角膜曲率计读数更平滑0.50D，然后如果需要，通过标准刚性隐形眼镜配合技术用荧光素钠调节，以实现临床上可接受的对准配合。本研究中使用的J-轮廓镜片的规格总结如表2。

使用标准主观折射技术来确定在基线和所有随后的研究访视时的明显屈光不正。将折射结果转换为球形等效物以便于呈现和分析。

使用Holden-Payor光学厚度来测量横跨角膜的水平子午线的总角膜和基质厚度。通过减法计算上皮厚度。

角膜厚度的所有测量由一个操作者（AA）进行以使观察者之间的变异性最小化。

从以下每一个角膜位置获3个测量：中心（0.25mm鼻）、鼻中周（3.50mm鼻）、时间中周（3.25mm颞）、鼻周围（5.00mm鼻）和时间周围（4.75mm时间）。然后计算每个角膜位置的3次测量的平均值。

光学厚度测量的重复性非常好，3次重复测量的最大标准偏差在中心角膜处是±2μm和在中心周围处是±4.3μm，在连续两天获取的平均基线测量值之间的最大差为3.2±2.2μm。

角膜塑形镜和常规镜片仅在过夜基础上佩戴，在开眼后立即取下镜片，在白天醒时状态不佩戴镜片。受试者在接受镜片之前接受关于镜片处理和护理的指导，并且发放镜片护理溶液。

在角膜塑形镜组，在对两只眼睛在基线和在第1、4、10、30、60和90天的早晨镜片摘除后立即和在没有使用镜片的8～10小时后的晚上进行光学厚度测量，在对照组中，对两只眼睛在基线和仅在第1、4、10、30天的早晨镜片摘除后立即和在没有使用镜片的8～10小时后的晚上，进行光学厚度测量。佩戴镜片和未佩戴镜片的眼睛都需要进行测量。由于角膜厚度的日变化，所有基线测量在早上11点和下午3点之间进行。

所有受试者在每次访视时还经历了彻底的隐形眼镜后护理检查，包括视力、折射、角膜散光计和裂隙灯活组织显微镜检查。

表2 研究中所用镜片的描述

2 数据分析

角膜塑形镜矫正组的右眼数据和来自对照组中佩戴镜片（右）和非镜片佩戴（左）眼的数据被分析。重复测量方差分析（ANOVA）用于检查研究期间与基线的变化。使用post hoc paired Student’s检验法检查了角膜厚度和折射的基线的变化。选择0.05的临界概率用于重复测量方差分析，对于post hoc检验的Bonferroni保护，使用0.01的临界概率来最小化1型错误的风险。

3 结果

以下是在晚上获取的结果，即在白天没有佩戴镜片8～10小时后的时间。在早上摘镜后立即获取的结果接近或稍微超过所展示的结果。

图1显示在3个月研究期间在角膜塑形镜矫正组中记录的近视屈光不正（P ＜0.001，方差分析）有着显著减少。这种近视减少在统计学是非常显著的，在第1天（+1.66±0.50D，P ＜0.001，配对t检验），在第90天达到+ 2.63±0.57D。在常规镜片佩戴组中没有显著变化（P = 0.42，方差分析）。

图1 在佩戴3个月隔夜角膜塑形镜与屈光不正（球面等效）的变化（数据均是夜间即镜片摘除8～10个小时后采集）

图2 呈现在佩戴角膜塑形镜的3个月期间中央总的、基质的和上皮角膜厚度的变化。在3个月期间有统计学上显著的中央角膜变薄（P ＜0.001，方差分析）。中心角膜的这种变薄在统计学上非常显著，在第1天（-9.3±5.3μm，P ＜0.001，配对t检验），并且在第10天稳定，在研究期间的其余时间没有进一步的显著变化。

在第10天和第30天，60天或90天数据（第10天对第30天，P = 0.42；第10天对比第60天，P = 0.24；第10天对比第90天，P = 0.12，成对t检验）之间没有发现统计学显著差异。到第90天，中央角膜变薄达到-19.0±2.6μm。

中央上皮变薄, 发现几乎所有中央角膜变薄（P＜0.001，方差分析），在治疗期的第1天表现出统计学显著性（-8.7±4.8μm，P ＜0.001，配对t检验 ），并在第10天稳定。没有显示出显著的中心基质厚度变化（P = 0.14，方差分析）。

微课已然成为热词，教育者如何在纷杂的环境中保持应有的姿态，如何在各类评比中把握正确的微课制作方向，尤其是如何从微课的技术思维转变为教学思维，是非常难以解决的问题。

图2 在3个月内佩戴过夜角膜塑形镜引起的中心总体、基质和上皮角膜厚度的变化（数据均是夜间即镜片摘除8～10个小时后采集）

图3 显示了常规RGP组中戴镜眼的中心总的，基质和上皮厚度的变化。 在研究期间没有显著变化（总，P = 0.46；基质，P = 0.66；上皮，P = 0.33，方差分析）。

图3 在1个月期间内佩戴过夜常规RGP镜片诱导的中心总的、基质的和上皮角膜厚度的变化（数据均是夜间即镜片摘除8～10个小时后采集）

如图4所示，在鼻中间周边角膜中，在治疗期间角膜厚度总体上有统计学显著的增加（P＜0.001，方差分析）。 这种角膜中周部增厚在第4天有统计学上呈现显著性（+10.9±5.9um，P＜0.001，配对t检验），在第10天稳定，并且在第90天达到+14.4±5.0um。鼻中周角膜增厚主要是起源于基质（P＜0.001，方差分析）。基质变化在第4天达到统计学显著性（+ 9.2±4.6μm，P＜0.001，配对t检验）。 在鼻中周角膜中没有发现显著的上皮厚度变化（P = 0.18，方差分析）。

在颞中间周边角膜中，还存在第4天开始的统计学显著性（+7.7±3.6um，P ＜0.001，配对t检验）的整体角膜增厚（P＜0.001，方差分析），其在第10天稳定，在第90天达到平均为7.6±3.8μm。颞中膜角膜的增厚也主要是基质的（P＜0.001，方差分析）。基质增厚在第4天达到统计学显著性（+7.0±3.5）um，P ＜0.001，配对t检验）。上皮厚度没有显著变化（P= 0.23，方差分析）。

图4 在3个月期间佩戴过夜的角膜塑形镜诱导的鼻中枢中的总，基质和上皮角膜厚度的变化（数据均是夜间即镜片摘除8～10个小时后采集，误差棒，SD。）

在传统的戴镜组中，在鼻、颞中间周边角膜没有发现总间质或上皮厚度变化（总，P=0.90；间质，P=0.80；上皮，P=0.20，方差分析）。

在佩戴角膜塑型镜组或常规戴镜组中，在鼻和颞外周角膜处，没有明显的统计学上的角膜厚度（总、上皮或基质）变化。在对照（常规RGP）组的非镜片佩戴眼中没有发现折射或角膜厚度的显著变化。

4 讨论

根据研究结果表明角膜塑形治疗在中心和中周角膜厚度变化的重要作用，中央角膜变薄是起源的上皮，而中周边增厚主要是基质，相比之下，在常规刚性镜片的过夜佩戴1个月后，中枢、中度或外周角膜厚度没有显著变化。本文中呈现的结果是在夜间测量期间收集，具体其在早晨移除镜片后约9小时后进行测量的。这避免了可能由这些中等Dk/t透镜（标称透镜中心厚度0.22mm，标称Dk/t 45×10-9[（cm2・mL O2）/（s・mL・hPa）]引起的来自过夜水肿的任何混杂效应。同时，这没有揭示在不佩戴镜片的白天期间屈光回退和角膜厚度的变化。在第1天观察到最严重的屈光回退（-0.54±0.45D）。第10天后，日间的屈光回退平均小于0.25D（90天的回退值，-0.08±0.20D；范围，-0.50D至±0.25D）。在90天的角膜中央平均0.3±2.6 um，（范围，1～3um）。使用这些镜片的晨间测量和过夜水肿反应将在其他地方详细报告。

结果证实了Coon[7]和Swarbrick[9]等人早期对开眼角膜塑形治疗学的观察。就我们所知，Swarbrick等人是第一个在睁眼佩戴反向几何透镜情况下，报告中央角膜上皮变薄和中周基质增厚。有趣的是，佩戴隔夜角膜塑形镜后的一个月的中央变薄(-15.8±3.3 um)比Swarbrick等人报道的睁眼配镜(-3.4±5.4um)更加明显，在隔夜角膜塑形治疗中（+7.9um闭眼VS+10.7um开眼）有略小的中周部增厚。在图5中示出了两种模态之间的形貌厚度变化的这些差异，两个研究报告的相对屈光效应（闭眼+2.62±0.57D与睁眼后1个月+ 1.71±0.59D）解释了示意图中所示的两个分布之间的一些差异，在两个研究中使用的不同透镜设计以及在光学厚度中的观察者差异也可能影响比较，尽管有这些潜在的混杂因素，我们的分析表明，与更静态闭眼环境相比，在动态开眼情况下角膜塑形治疗效应可能存在不同的机制。角膜厚度的大部分变化发生在佩戴镜片的第一夜，并且在第10天快速进展到稳定。这表明前10天的角膜塑形治疗是监测临床情况下角膜变化的关键时期，标记的中心上皮变薄（约33%）引起对角膜健康和完整性的关注担忧，尽管迄今的临床经验表明，当在应用适当的隐形镜片验配和患者管理的临床标准时，这种担忧似乎很小。在我们的研究中，没有显著的不良反应。在治疗的第一天，在一些受试者中记录了一些浅表角膜荧光素染色，但没有一个有显著的临床上表现（小于角膜和隐形眼镜研究单位[CCLRU]分级量表的2级），并且全部在同一天的晚间测量取得康复。

图5 比较在睁眼状态（来自Swarbrick等人）和闭眼状态（本研究）中佩戴的角膜塑形镜引起的中心和中周边角膜厚度变化的示意图

虽然在文中揭示了一些可能性，但是由角膜塑形矫正治疗诱导的中央上皮变薄所致的上皮细胞变化的性质仍然是模糊的。Greenberg 和 Hill给兔子配备了非常陡峭的PMMA隐形眼镜，这些隐形眼镜严重影响角膜中层。组织学评价显示在轴承区域下的变薄的上皮，具有减少的细胞层数和更短，更宽（“压扁”）的基底细胞。缺氧和压力的混杂效应在本研究中难以去除。在后来的研究（Holden，Sweeney，Collin，ARVO Abstract，第481页，1989）中，猫被配有非常陡的硅氧烷弹性体镜片，其牢固地粘附到角膜。在几天的佩戴后，组织学检查显示晶状体下方的变薄的上皮和晶状体边缘外的明显增厚的上皮。这被解释为上皮细胞可能从镜片诱导的压力迁移，显然，为了澄清在这项研究中发现的中央上皮变薄细胞事件的性质，进一步的工作是必要的，特别是从长远来看在关注技术的安全性。

本文报道的中周边基质增厚的临床意义（约2.5%）也不清楚。因为它在白天的最小回退（未佩戴镜片时），似乎不太可能是镜片诱导的浮肿表现。增厚区域似乎与在反向几何透镜的更陡的次级曲线下方形成的中周边泪液储库和对在角膜塑形矫正治疗后通常在地形图上看到的中间周边角膜变陡环有关。进一步的研究可能揭示这种微妙的间质效应的结构基础。

我们注意到，在治疗期间的所有测试鼻比颞视网膜赤道部在中间周边角膜增厚更明显。这种厚度差可能是由于镜片在大多数情况下由稍微暂时的位移。角膜地形图上的扁平区域也被注意到在大多数情况下在有暂时偏移。因此在3.50mm的角膜中心的鼻的厚度测量与具有与时间测量（距角膜中心3.25mm）相比改变的角膜轮廓的不同，更外围的部分是一致的。

在这项研究中使用的光学测厚仪假定球面角膜的曲率半径为7.8毫米进行校准, 因此，由佩戴过夜角膜塑形镜引起的角膜曲率半径的显著变化可以引入角膜厚度测量中的误差源。误差分析显示，这种误差源引入了对中央稀化过度估计约3μm的微小偏差，并且中周期增厚过度估计1.5μm。角膜折射率的任何改变也有可能在光学测向仪测量中引入误差[11]。

Swarbrick等人[9]使用Munnerlyn等人[12]提出的公式来模拟预期屈光不正的变化基于测量的形态角膜厚度（或角膜矢状高度）的变化。这个公式，它已被用来确定在准分子激光屈光性角膜切削术要求在规定的切削区直径达到给定的屈光改变切削深度，可以表示为t-S2・D / 8（n-1），其中t是消融深度，S是消融直径（均以米为单位），D是期望的屈光度的折射变化。 通常假定角膜的折射率n为1.377。

Munnerlyn的公式还假定后角膜在曲率上不改变。将我们测量的矢状高度变化替换为t并且测量的治疗区直径为S并求解D，我们将由该公式预测的折射变化与在第90天发现的测量的折射变化相比较。该分析的结果示于图6 可以看出这个模型密切预测在该受试者组中发现的测量的屈光变化（R2=0.77；P＜0.001）。得出结论，由过夜矫形角膜引起的屈光变化可以通过角膜厚度的诱导变化而不是角膜组织的整体弯曲来解释。

图6 Munnerlyn公式基于角膜矢状高度变化和治疗区直径预测的屈光不正变化与在佩戴过夜角膜塑形镜3个月后测量的屈光变化之间的关系

显示1∶1线以供参考。回归方程是y = 1.24x + 0.37（R = 0.88；P ＜0.001）。

总之，我们发现，与反几何刚性隐形眼镜的过夜角膜塑形术改变形态角膜厚度，减薄中心上皮细胞和增厚中周围基质。通过角膜塑形镜诱发屈光不正的变化可以解释这些地形厚度变化。然而，厚度变化的潜在细胞基础需要进一步研究。大多数厚度变化发生在治疗的前10天，并且超过70%发生在佩戴镜片的第一夜。这表明，由反向几何镜片施加的压力，非常快地发生前角膜层的重塑或再分布。❏

[1] Mountford J. Orthokeratology. In: Phillips AJ, Speedwell L, eds. Contact Lenses. 4th ed. Oxford: Butterworth-Heinemann; 1997: 653-692

[2] Lui W-O, Edwards MH. Orthokeratology in low myopia. Part 1: efficacy and predictability. Contact Lens Ant Eye. 2000;23:77-89

[3] Nichols JJ, Marsich MM, Nguyen M, Barr JT, Bullimore MA. Overnight orthokeratology. Optom Vis Sci. 2000;77:252-259

[4] Mountford J. An analysis of the changes in corneal shape and refractive error induced by accelerated orthokeratology. Int Contact Lens Clin. 1997;24:128-144

[5] Rah MJ, Jackson JM, Jones LA, Marsden HJ, Bailey MD, Barr JT. Overnight orthokeratology: preliminary results of the Lenses and Overnight Orthokeratology (LOOK) study. Optom Vis Sci. 2002; 79:598-605

[6] Polse KA, Brand RJ, Keener RJ, Schwalbe JS, Vastine DW. The Berkeley orthokeratology study. Part III: safety. Am J Optom Physiol Opt. 1983;60:321-328

[7] Coon LJ. Orthokeratology. Part II. evaluating the Tabb method. J Am Optom Assoc. 1984;55:409-418

[8] Kerns RL. Research in orthokeratology. Part VIII: results, conclusions and discussion of techniques. J Am Optom Assoc. 1978;49: 308-314

[9] Swarbrick HA, Wong G, O’Leary DJ. Corneal response to orthokeratology. Optom Vis Sci. 1998;75:791-799

[10] Greenberg MH, Hill RM. The physiology of contact lens imprints. Am J Optom Arch Am Acad Optom. 1973;50:699-702

[11] Brennan NA, Smith G, Macdonald JA, Bruce AS. Theoretical principles of optical pachometry. Ophthalmic Physiol Opt. 1989;9: 247-254

[12] Munnerlyn CR, Koons SJ, Marshall J. Photorefractive keratectomy: a technique for laser refractive surgery. J Cataract Refract Surg. 1988;14:46-52