周冰洁+朱任坚+王光明+路会侠

[摘要] 绒毛膜癌（绒癌）是起源于妊娠期间胎儿绒毛膜的一种恶性肿瘤。宫内妊娠合并绒癌肝转移在临床上十分罕见，且预后不良。妊娠期间绒癌的确诊需要严格的诊断标准而非一般的诊断思路。本文对大理大学第一附属医院收治的1例宫内妊娠合并绒癌肝转移患者的病史、临床特点、辅助检查及治疗过程总结分析，探讨妊娠合并绒癌转移的发病情况、临床特征、诊断依据及治疗要点。总结经验，提高确诊率，降低漏诊率和病死率。

[关键词] 宫内妊娠；绒毛膜癌；肝脏转移肿瘤；诊断；治疗

[中图分类号] R737.33 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）03（c）-0167-03

A case of hepatic metastases with hemorrhagic from choriocarcinoma in gestation

ZHOU Bingjie1 ZHU Renjian2▲ WANG Guangming3 LU Huixia4

1.Clinical Medicine College of Dali University， Yunnan Province， Dali 671000， China； 2.Department of Obstetrics and Gynecology， First Affiliated Hospital of Dali University， Yunnan Province， Dali 671000， China； 3.Gene Detection Center， First Affiliated Hospital of Dali University， Yunnan Province， Dali 671000， China； 4. Department of Science and Education， First Affiliated Hospital of Dali University， Yunnan Province， Dali 671000， China

[Abstract] Choriocarcinoma is a malignant tumor that originates from the fetal chorionic villi during pregnancy. Intrauterine pregnancy with liver metastasis of choriocarcinoma is an extremely rare aggressive tumor and it is usually associated with a poor prognosis. Strict diagnostic criteria， not an unconventional diagnostic maneuvers， it is needed to diagonose choriocarcinoma during a normal pregnancy. In this article， 1 case of intrauterine pregnancy with liver metastasis of choriocarcinoma from the First Affiliated Hospital of Dali University is reported to investigate the incidence of intrauterine pregnancy with liver metastasis of choriocarcinoma，clinical features， diagnosis and treatment. The history， clinical features， diagnosis and treatment process of this case is analyzed. It is aimed to sum up the experience to improve the diagnosis rate and to reduce the missed diagnosis rate and the mortality rate.

[Key words] Intrauterine Pregnancy； Choriocarcinoma； Hepatic Metastases； Diagnosis； Treatment

妊娠滋养细胞疾病（GTD）来源于妊娠期间胎儿的绒毛膜[1]。GTD包括葡萄胎、侵蚀性葡萄胎、绒毛膜癌（绒癌）、胎盘部位滋养细胞肿瘤及上皮样滋养细胞肿瘤[2]。GTD在世界不同地区发病率有很大差别：美国目前发病率为0.5‰，而台湾高达8‰[3]。绒癌是妊娠滋养细胞肿瘤的一种。绒癌目前的发病率约为1/50 000[4]，有些国家呈现上升趋势[5]。绒癌临床表现多样，侵袭破坏血管能力很强，除在局部浸润组织蔓延外，极易经血道转移。其转移发生较早，转移部位较广泛，通常转移至肺部和阴道，肝脏、脑部、肾脏及胃肠道转移较少见，也可以通过胎盘转移至胎儿[3]。正常妊娠期间并发绒癌肝转移较少见[6]，发病率约为1/160 000[7]。大理大学附属医院收治妊娠晚期绒癌肝转移破裂出血1例，现结合文献总结报道如下：

1 临床资料

患者30岁，孕2产1，因“停经7月余，腹痛半年加重4小时”于2016年5月7日20：35由县级医院转入大理大学第一附属医院妇产科。患者末次月经：2015年10月6日。预产期：2016年7月13日。停经2+个月出现恶心、呕吐等早孕反应，持续至3+个月消失，妊娠4+个月自觉胎动至今。停经2个月余无明显诱因出现上腹痛，为钝痛，能忍受，偶有恶心、呕吐。到当地医院就诊，诊断为“慢性胃炎？”，给予治疗（具体不详）后自感腹痛缓解。之后间断发作，未予重视。患者于2002年6月足月剖宫产1次。5月7日14：20患者自感腹痛加剧，为刀割样疼痛，伴有腹胀，无恶心呕吐。当地医院腹部彩超示：腹腔大量积液。转至我院，入院查体：体温37℃，脉搏：142次/min，呼吸：23次/min，血压：97/44 mmHg，血氧饱和度：97%，全身皮肤苍白，四肢湿冷。腹部检查腹壁张力高，胎体触诊不清。急诊产科彩超示：宫内单活胎，胎儿大小相当于孕约31周，头位，胎儿心率快声像（202次/min）。腹部彩超提示：肝内多发占位性病变（性质待查，血管瘤，肝癌待排），中大量腹腔积液声像。急诊血常规示血红蛋白58 g/L，肝功能未见明显异常。B超引导下腹腔穿刺抽出不凝血，不能确定出血来源（肝脾破裂？）。请外科会诊同时备血，向其家属交代病情及风险后急诊行剖腹探查术，术中见腹膜蓝染，腹腔内积血约3000 mL。探查子宫完整，行剖宫产术，新生儿出生后无呼吸、心跳，抢救无效死亡。缝合子宫切口，探查盆腔脏器无破损及出血。普外科探查上腹部，见右肝后叶巨大占位病灶破裂合并活动性出血，并肝左叶、肝右叶多发占位病灶，表面糜烂破溃并活动性出血。逐一缝扎止血。脾周近脾门附近有一直径约8 cm的占位病灶表面糜烂破溃并活动性出血，缝扎止血困难，向家属告知病情后行脾切除术。探查盆腹腔无活动出血，但部分区域仍有渗血，反复压迫止血无明显效果，考虑存在弥散性血管内凝血可能，病情危重，转ICU治疗。术后查患者丙氨酸氨基转移酶：1965 U/L，天冬氨酸氨基转移酶：8711 U/L。肌酐：217 μmol/L。癌胚抗原（CEA）：20.34 ng/mL，癌抗原125（CA125）：44.27 U/mL。可溶性細胞角蛋白：380.1 ng/mL，神经元特异性烯醇化酶：120.9 ng/mL（提示肺小细胞癌可能）。凝血酶原时间（PT）：25.2 s，纤维蛋白原（FIB）：1.85 g/L，D2-聚体：阳性。次日患者出现无尿、多器官功能衰竭，家属放弃治疗，自动出院。出院后第2天病理回报：左右肝脏病灶、脾旁肿物为恶性肿瘤，为绒毛膜上皮癌，脾未见异常（图1～2，封三）。术后诊断：妊娠期绒癌肝转移。

2 讨论

绒癌大多继发于葡萄胎，也可通过葡萄胎、侵蚀性葡萄胎演变转化而来。有些在流产、异位妊娠、足月分娩、早产之后也可引发绒癌。但正常妊娠合并绒癌者极罕见，且临床表现不典型。加之转移较早，面积较广，诊断极为困难，发现时往往已存在远处转移。因此，早期诊断、及时治疗至关重要[8]。

绒癌的临床表现多样。无转移时大多以阴道流血为首发症状，伴有或不伴有子宫不均匀增大，卵巢黄素化囊肿。随着人绒毛膜促性腺激素（HCG）增高会有假孕症状。后期可能会出现腹痛。如存在转移灶，常以肺部和阴道转移多见。肺部转移可无症状，要通过X线或CT发现，典型的以咳嗽、咳血、呼吸困难及胸痛为主要表现。阴道转移常以阴道流血就诊。其他部位转移如脑转移往往会有头痛、视力异常及脑出血甚至脑梗死症状[9-10]。也有报道转移至泪腺[11]、输卵管[12]。肝脏转移是绒癌疾病进展的标志，且预后差。转移性绒癌中2%～20%为肝脏转移，尤其是延误治疗16周以上，且前次妊娠为足月分娩的发生率高。在化疗早期肝脏转移率为16%[13]。绒癌肝转移往往以上腹痛、黄疸为首发症状。严重者会有致命性的出血，通常出现在疾病进展期或化疗早期，可能是肿瘤侵蚀血管或化疗后病灶坏死及畸形血管形成有关。但早期转移可無任何症状。

妊娠合并转移性绒癌可以同时出现原发灶和转移灶症状，或原发灶消失仅剩转移灶[9]。妊娠后期如出现阴道流血或转移灶相应的症状和体征，结合血清HCG滴度大于100000 IU/L，应考虑GTD的可能。若在产后胎盘上见到白色的结节和梗死[14]，或有转移灶高度怀疑绒癌转移的，其镜下病理特点表现为大片的合体滋养体细胞和细胞滋养体细胞，无绒毛和水泡状结构，明显异型，成片状高度增生，排列紊乱，伴有血管浸润，破坏血管造成出血坏死，可确诊为绒癌。对于绒癌肝转移，依靠核素肝扫描，CT等筛选方法初步诊断。也可以选择肝动脉造影、经皮肝穿刺活检，或剖腹手术取肝脏活检确诊。近年也有报道称通过对绒癌患者的DNA测序，发现p53（p72r）的错义突变。DNAfip53基因突变可能在绒毛膜癌的遗传易感性起到作用[14]。另外，还发现绒癌患者体内P63异常，以调节肿瘤细胞增长及分化；Nanog基因过表达，来减慢绒癌肿瘤细胞凋亡速度[15]。

绒癌对化疗药物敏感。治疗上一旦确诊，立即行以化疗为主，手术和放疗为辅的综合治疗。治疗方案个体化：对于FIGO分期为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期，或FIGO得分<6分的患者，采用单一化疗方案。FIGO分期为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期FIGO得分≥7分者，或者Ⅳ期的患者采用联合化疗[16]。但对于绒癌合并妊娠患者，有报道称在妊娠2～8周器官发生期使用化疗药物会增加胎儿畸形率和自然流产率。化疗药物也增加分娩期间出血及感染的风险，但在妊娠晚期，对胎儿影响较小，建议在终止妊娠前3～4周使用[17]。对于妊娠合并绒癌的治疗方法，是化疗后终止妊娠，还是终止妊娠的同时进行化疗，学术界意见不太一致[8]。但是对于妊娠晚期可以实行化疗再手术终止妊娠。一方面可以控制癌症进展，另一方面可以等待胎儿成熟，提高生存率。手术切除病灶后辅以联合化疗，会明显缩短化疗疗程，从而减轻药物不良反应，提高生存率[18]。对于绒癌肝转移，一旦大量出血，病死率极高。所以在化疗前不管是通过外科手术还是放疗预防或治疗出血，都存在一定风险。近年来可以通过血管栓塞术控制绒癌转移导致的大量出血，以抢救患者生命[4、13]。国外文献报道通过栓塞髂动脉、肝动脉控制出血，治成功率达到85.7%[4]。此外，动脉栓塞术还阻断肿瘤的供应血管，阻止其增生，降低转移[13]。本患者为妊娠晚期，误诊导致绒癌多发性肝转移。入院时病情危重，加之缺乏临床经验，急诊行手术治疗。术中发现出血来源于肝脏，病灶组织质脆，出血不止，止血困难。术后生命体征不平稳，存在弥散性血管内凝血及多器官衰竭等危及生命的严重并发症。再行血管栓塞术较困难。次日患者家属要求放弃治疗，自动出院。出院后病理检查结果回报确诊为绒癌肝转移，FIGO评分至少12分，分期为Ⅳ级。未行血HCG检查及放化疗治疗。

目前的研究发现，从妊娠时间诊断间隔12个月以上，转移灶的数量，对多药化疗抵抗史，肝转移和血βHCG滴度大于100 000 U/L，FIGO分期Ⅳ期与预后密切相关[19]。本患者前次妊娠时间诊断间隔大于12个月，且有多个肝脏转移灶，分期Ⅳ期，预后差。

本例患者不典型的临床症状及曲折的诊断过程告诉临床医师：对正常妊娠期间出现腹痛并腹腔大量积血时应考虑妊娠合并绒癌肝转移的可能。结合血HCG及影像学检查结果协助诊断。诊断不明确时，根据临床表现、肿瘤标记物、基因检测和组织活检来确诊。原则上一旦出现凶险性出血，立即行血管栓塞治疗，以提高母儿生存率。待病情缓解后行放化疗治疗。

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（收稿日期：2016-12-15 本文编辑：苏 畅）