王占肖 李小毅 时风英

·论著·

雷米普利联合小剂量美托洛尔治疗老年性高血压合并心力衰竭对患者血清BNP、Apelin水平的影响

王占肖 李小毅 时风英

目的 探讨雷米普利联合小剂量美托洛尔治疗老年性高血压合并心力衰竭对患者血清脑钠肽(BNP)、血管活性肽(Apelin)水平的影响。方法 选取住院及就诊的老年性高血压合并心力衰竭患者120例。患者随机分为对照组和研究组，每组60例。对照组患者单独给予雷米普利治疗，研究组患者给予雷米普利联合小剂量美托洛尔治疗。治疗4周后，观察2组患者血清BNP、Apelin水平变化情况及临床疗效。结果 治疗4周后，2组患者血清BNP、Apelin水平情况均有明显改善，但研究组改善更为显著，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗4周后，研究组治疗后的总有效率为93.3%明显高于对照组的80.0%，差异有统计学意义(P<0.05)；2组患者不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05)。结论 雷米普利联合小剂量美托洛尔治疗老年性高血压合并心力衰竭对患者血清BNP、Apelin水平的改善效果比单独使用雷米普利治疗更为显著，同时治疗后的临床疗效较好，值得推广应用。

雷米普利；美托洛尔；老年性高血压；心力衰竭；治疗结果

高血压是一种极为常见的与年龄相关的心血管疾病，发病原因复杂，病程相对较长，其在老年患者中的发病率已达50%左右，严重危害老年人的身心健康，是人类健康的无形杀手之一，致死率很高，且随着人口老龄化的加重其发病率呈现上升趋势[1]。高血压并发症较多，如心力衰竭、心肌梗死、脑出血等疾病，这些疾病的致残率和致死率相当高，尤其是对老年患者的身体健康和生命安全构成严重威胁，同时加重了患者家属及社会的负担。研究显示，高血压是心力衰竭的重要危险因素之一[2]。心力衰竭是老年性高血压患者最易发生的并发症之一，其临床表现为呼吸困难、无力、活动受限和水肿为主。大多数的心力衰竭患者均由高血压引起的，且一般预后较差。其发病机制可能是由于高血压患者的心脏长期持续的血压升高损害心功能，造成心脏射血功能减退，不能满足患者正常代谢需求，最终出现各种各样的病理改变[3]。研究表明，脑钠肽(BNP)作为一种由心室主要合成和分泌的激素，在心力衰竭的诊断、鉴别诊断、病情治疗监测和预后评估中具有重要意义，2014版中国心力衰竭诊断和治疗指南已把BNP水平作为诊断心力衰竭的客观指标之一[4]。血管活性肽(Apelin)作为孤儿G蛋白偶联受体(APJ)的天然配体，广泛分布于心肌组织、血管平滑肌和冠状动脉内皮中。研究显示，其与高血压、冠心病、心力衰竭等疾病存在相关性[5]。目前，通常采用固定、低剂量、联合用药方案控制高血压[6]。有学者通过大规模临床试验证明，小剂量联合药物治疗高血压80%以上患者可以控制在理想目标之下[7]。小剂量联合用药是目前治疗老年性高血压合并心力衰竭的重要研究方向，它具有较少的不良反应和较好的降压控制效果。小剂量联合用药不仅能有效地控制血压和改善心功能，而且有助于预防和减少心脑肾等并发症的发生。本研究探讨雷米普利联合小剂量美托洛尔治疗老年性高血压合并心力衰竭对患者血清BNP、Apelin水平的影响，观察治疗后患者的临床疗效，为临床治疗提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院2016年6月至12月住院及就诊的老年性高血压合并心力衰竭患者120例，其中男60例，女60例。患者随机分为对照组和研究组，每组60例。对照组：男31例，女29例；年龄60～78岁，平均年龄(68.0±4.5)岁；平均体重(67.8±7.6)kg；平均病程(8.7±3.5)年；心功能分级：NYHAⅠ级10例，NYHAⅡ级21例，NYHAⅢ级22例，NYHAⅣ级7例。研究组：男32例，女28例；年龄61～79岁，平均年龄(68.1±4.8)岁；平均体重(68.2±9.2)kg；平均病程(8.7±3.2)年；心功能分级：NYHAⅠ级9例，NYHAⅡ级22例，NYHAⅢ级23例，NYHAⅣ级6例。2组患者年龄、性别比、体重、病程、心功能分级等比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

1.2 入选与排除标准

1.2.1 入选标准：①均为高血压合并心力衰竭患者；②年龄60～79岁；③患者及家属了解研究内容和治疗风险，愿意配合治疗，并自愿签署知情同意书。

1.2.2 排除标准：①双侧肾狭窄，孤立肾的患者；②慢性前沿性肝炎史的充血性心力衰竭，不稳定心绞痛，有心肌梗死史的患者；③患者之前接受过经皮、经腔冠状动脉成形术；④具有临床意义的心律失常、脑卒中、糖尿病、严重肝肾功能损害的患者；⑤有血管神经性水肿，低血压或循环状况不稳定的患者；⑥严重的精神类疾病的患者；⑦妊娠期或哺乳期女性及对上述药品不耐受或过敏的患者。

组别性别(例，男/女)平均年龄(岁)平均体重(kg)平均病程(年)对照组31/2968．0±4．567．8±7．68．7±3．5研究组32/2868．1±4．868．2±9．28．7±3．2

1.3 治疗方法 2组患者治疗期间均按照低盐低脂清淡饮食方案进食，在此基础上，对照组患者单独服用雷米普利治疗：雷米普利酯片(规格：每片1.25mg，昆山龙灯瑞迪制药公司生产)，1.25mg/次，口服，1次/d(早饭后)，疗程4周。研究组患者采取雷米普利联合小剂量美托洛尔治疗：雷米普利酯片，1.25mg/次，口服，1次/d，同时联合使用美托洛尔片(规格：每片25mg，石家庄以岭药业股份有限公司生产)，6.25mg/次，口服,2次/d(早晚饭后)，疗程4周。

1.4 观察指标 血清BNP检测：患者空腹8h后于治疗前、后抽取肘正中静脉血，EDTA抗凝处理，采用荧光免疫法进行血清BNP水平测定，试剂盒由德国罗氏诊断有限公司提供，严格按照使用说明书操作。血清Apelin检测：所有患者均于抽血前禁食8h以上，抽取空腹静脉血5ml，用EDTA抗凝，将血液充分混合均匀15min后以2 000r/min离心10min，置于-20℃低温冰箱中保存。采用微粒子酶联免疫检测法测定Apelin浓度，Apelin酶联免疫试剂盒由美国PhoenixPharmaceutical公司提供，严格按照使用说明书操作。血压和心率测量：所有患者治疗前及治疗后每周测血压一次，定人定时采用汞柱式血压计，患者取坐位，测量前患者须静坐10～15min，在右上臂肱动脉处测量，连续3次，每次间隔2min，测量后取平均值。测量1min桡动脉搏动次数。所有患者均记录初诊时及治疗4周后的血压和心率。用药4周后复测1次。治疗期间，注意观察并记录不良反应情况。

1.5 疗效判定标准 根据患者临床症状改善程度评价临床治疗效果。显效：患者舒张压下降≥10mmHg(1mmHg=0.133kPa)并降至正常或下降20mmHg以上，血清BNP水平、Apelin指标完全恢复正常，心功能改善2个等级及2个等级以上，心悸、头晕、腹部不适等临床症状完全消失；有效：患者舒张压下降虽未达10mmHg，但降至正常或下降10～19mmHg，或收缩压下降超过30mmHg，BNP水平、Apelin指标趋于正常，心功能改善1个等级，心悸、头晕、腹部不适等临床症状有所缓解；无效：患者血压下降不明显或无改善，BNP水平、Apelin指标均异常，心功能无改善或加重，心悸、头晕、腹部不适等临床症状没有改善。总有效=显效+有效。

2 结果

2.1 2组患者疗效比较 治疗4周后，研究组总有效率为93.3%明显高于对照组的80.0%，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者疗效比较 n=60,例(%)

注：与对照组比较，*P<0.05

2.2 2组患者血清BNP水平比较 治疗前，2组患者血清BNP水平差异无统计学意义(P>0.05)，治疗4周后，2组患者血清BNP水平均有所降低，但研究组降低幅度比对照组更显著，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

组别治疗前治疗后对照组142．63±63．5246．24±12．26∗研究组141．86±64．2525．05±10．27∗#

注：与治疗前比较，*P<0.05;与对照组比较，#P<0.05

2.3 2组患者血清Apelin水平比较 治疗前，2组患者血清Apelin水平差异无统计学意义(P>0.05)。治疗4周后，2组患者血清Apelin水平均升高，但研究组升高幅度明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

组别治疗前治疗后对照组22．56±4．5331．69±5．65∗研究组22．47±4．6137．83±6．17#

注：与治疗前比较，*P<0.05;与对照组比较，#P<0.05

2.4 2组患者血压及心率变化比较 2组患者治疗前血压比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗4周后，与治疗前比较，2组患者血压下降明显，且研究组降压幅度较对照组更明显，差异有统计学意义(P<0.05)。2组患者治疗前后心率无明显波动，差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 2组患者血压及心率变化比较 ±s

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

2.5 2组患者不良反应比较 服药4周内，2组患者均出现与药物相关的不良反应共7例。对照组总不良反应发生率为6.7%；研究组总不良反应发生率为5.0%，2组不良反应差异无统计学意义(P>0.05)。所有发生不良反应的患者程度均较轻，继续服药后症状减轻并自行消失，均不影响继续治疗。见表6。

表6 2组患者不良反应比较 n=60,例(%)

3 讨论

高血压是一种临床上典型的多发性心血管疾病，其伴随着人们生活水平和年龄的增长，发病率呈逐年升高的趋势，是老年人中最常见的慢性疾病之一，具有发病隐匿、病情进展缓慢和病程长等特点。心力衰竭是高血压性心脏病的严重阶段，同时也是高血压病最常见的并发症和死亡原因之一。积极探索有效的老年性高血压合并心力衰竭患者的创新性治疗方法，对改善患者的生命质量具有重要的意义[3,5]。

目前临床上，治疗老年性高血压合并心力衰竭患者多采取联合用药方案，且多项研究均显示联合用药的临床效果明显好于单一用药。联合治疗方案采用不同降压机理的药物以合适剂量进行不同组合，有可能针对临床不同的高血压治疗需要，在血压控制、靶器官保护和代谢方面发挥协同效应[8]。雷米普利与美托洛尔两种不同降压机制的药物联合，既能产生优势互补，又能发挥协同作用，最大程度地减少单一用药的不良反应。雷米普利是临床上较常用的治疗高血压的药物，属于血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)类，主要机制是使血浆肾素活性增强，从而降低血管紧张素Ⅱ和醛固酮的分泌，引起外周血管扩张和血管阻力下降进而达到降低血压的效果。它可以有效拮抗神经内分泌，改善心肌重构，同时降低醛固酮水平，改善再次发生心室重构，改变早期持续血液高动力循环状态，预防和逆转心肌纤维化，延缓慢性心脏衰竭的进展[9]。美托洛尔属于一种β1受体阻断药，其对β1受体具有选择性阻断作用，可通过直接抑制交感神经，降低射血阻力，减轻心脏负荷，保护心肌[10]。其药理作用在于阻儿茶酚胺对心肌细胞的毒性作用，抗心律失常[11]减少心肌氧耗量和心肌细胞凋亡，降心率，逆转心室重构[12]。研究显示小剂量美托洛尔用于治疗心力衰竭，能增加患者左心室射血分数，改善心功能，减少心率失常的发生。因此，二者联合用于老年性高血压合并心力衰竭患者的治疗可能带来良好的临床疗效[1,3]。

BNP是由心室肌细胞分泌的一种多肽类神经激素，属于“心脏激素”利钠肽家族中的一员。其主要存在和分泌于心室隔膜颗粒中，它连续不断地从心室分泌以适应两个心室容积扩张和压力负荷增加，其含量与心室的压力、呼吸困难的程度、神经激素调节系统的状况相关，心室的体积和压力超负荷成正比[13]。其主要生理作用为阻断外周血管交感神经的作用，抑制肾上腺皮质激素的释放，维持正常的平均动脉压，参与扩张血管、降低血压的作用，对心脏的后负荷有较大影响。有关血清BNP水平测定与心功能的关系受到学者们的一致关注，研究表明，BNP水平能够用于判断高血压患者是否存在左心室肥厚及其严重程度[14]。

Apelin作为一种新型的血管活性物质，是从牛胃中提取的一种活性肽，在多种器官、组织中均有表达。证据表明，心血管系统是其产生的主要来源和发挥作用的主要靶器官，通过自分泌和旁分泌途径，具有扩张血管、降低血压、减少心脏负荷、增加心肌收缩力、调节水钠平衡、抗纤维化、血管再生等作用[15]。有研究表明，心内膜和血管内皮系产生Apelin的主要组织，尤其是大血管的内皮细胞及血管平滑肌细胞。有研究表明，不论何种病因的心力衰竭，晚期心力衰竭患者的Apelin水平均显著下降，且其下降水平与心脏的收缩/舒张功能障碍紧密相关[16]。

本研究结果表明，对照组单独服用雷米普利的患者血清BNP水平及Apelin水平的改善均不及研究组使用雷米普利联合小剂量美托洛尔的患者，差异有统计学意义(P<0.05)；同时，研究组患者治疗后总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

综上所述，雷米普利联合小剂量美托洛尔治疗老年性高血压合并心力衰竭能有效改善血清BNP和Apelin水平，降压效果明显，安全性高，且不良反应少，临床疗效好，值得广大农村基层推广应用。

1 李志强.贝那普利联合美托洛尔治疗慢性心力衰竭患者的临床疗效评价.实用临床医药杂志,2013,17:78-81.

2 曾蕾，庞新华，庞雅君，等．不同置换率的CVVH治疗急性心肌梗死并顽固性心衰的疗效及对神经内分泌系统的影响．中国实用医药，2012，7：1-3．

3 陈书芝,卢玉玲．贝那普利联合美托洛尔治疗老年性高血压合并心力衰竭的临床效果．包头医学院学报，2015，31:45-46.

4 张婉，鄢盛恺，娄晋宁，等．B型利钠肽/氨基末端B型利钠肽前体的实验室检测及在心力衰竭的临床应用．医学研究杂志，2013，42：15-17．

5 李艳.高血压合并冠心病患者血浆Apelin水平的分析.国际医药卫生导报,2015,21:805-806.

6 李卫花，祁东梅，苏俭波.硝苯地平缓释片联合缬沙坦治疗原发性高血压疗效观察.基层医学论坛，2011,15:406-407.

7 郭相义.依那普利联合硝苯地平缓释片治疗高血压病疗效观察.吉林医学，2011，32：81-82.

8 张维忠．降压联合治疗的理论和实践问题．中华心血管病杂志，2006，34：385-386．

9 吴艳娜，张拮，陈艳，等．雷米普利对糖尿病大鼠心肌缺血/再灌注损伤的保护作用．中国药理学通报，2008，24：924-928．

10 陈聪．雷米普利与美托洛尔治疗慢性心力衰竭的临床效果分析．现代诊断与治疗，2012，23：2013-2014．

11 王妮，高秀芳，王为真．扩张型心肌病心律失常与心脏结构改变分析．中国现代医药杂志社，2015，11:41-42.

12 陈芳，杨剑雪，周纪，等．倍他乐克对充血性心力衰竭疗效观察60例．中国医药指南，2010，8:64-65.

13TroughtonRW,FramptonCM,YandleTG,eral.Treatmentofheartfailureguidedbyplasmaaminoterminalbrainnatuiureticpeptide(N-BNP)concentrations．Lancet,2015,355:1126-1130.

14WuW,WangH,YuC,etal.AssociationofADAMTS-7levelswithcardiacfunctioninaratmodelofacutemyocardialinfraction.CellPhyiolBiochem,2016,38:950-958.

15 杨树涵，韩明磊，刘艳宾，等．原发性高血压合并冠心病患者血清Apelin水平及其意义．中国动脉硬化杂志，2014，22：1259-1262．

16Przewlocka-KosmalaM，KotwicaT，MysiakA，etal．Reducedcirculatingapelininessentialhypertensionanditsassociationwithcardiacdysfunction．JHypertens，2011，29：971-979．

10.3969/j.issn.1002-7386.2017.09.019

051130 河北省元氏县医院

R

A

1002-7386(2017)09-1351-04

2016-11-18)