苏俊平 张博 孟庆兰 刘春燕 陈雪 陈云霞

·论著·

Graves眼病患者骨代谢指标与骨密度的变化及意义

苏俊平 张博 孟庆兰 刘春燕 陈雪 陈云霞

目的 探讨Graves眼病(GO)患者骨代谢指标与骨密度(BMD)的变化及意义。方法 选取收治的60例GO患者为GO组，其中分为轻度GO组18例，重度GO组42例。另设同期于医院进行健康体检的正常人为对照组(40例)。测定3组骨代谢指标[钙离子(Ca2+)、骨钙素(BGP)、骨碱性磷酸酶(BAP)、总Ⅰ型前胶原氨基端延长肽(PINP)、β-胶原特殊序列(β-Crosslaps)]及第2～4腰椎(L2～4)、股骨颈、Ward三角和大转子区BMD。结果 GO组血清Ca2+、BGP、BAP、PINP、β-Crosslaps较对照组明显升高，且重度GO组血清Ca2+、BGP、BAP、PINP、β-Crosslaps较轻度GO组明显升高，差异有统计学意义(P<0.05)。GO组L2～4、股骨颈、Ward三角和大转子区BMD较对照组明显降低，且重度GO组L2～4、股骨颈、Ward三角和大转子区BMD较轻度GO组明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)。GO组血清Ca2+、BGP、BAP、PINP、β-Crosslaps与BMD具有负相关性(P<0.05)。GO组骨量减少、骨质疏松发生率较对照组明显升高，且重度GO组骨量减少、骨质疏松发生率较轻度GO组明显升高，差异有统计学意义(P<0.05)。结论GO能够导致高转换型骨质疏松，积极筛查骨代谢指标和BMD对于防治GO、判断疾病严重程度具有重要意义。

Graves眼病；骨代谢指标；骨密度；骨质疏松

Graves眼病(graves ophthalmopathy，GO)是由多种因素诱发的与甲状腺功能亢进症(甲亢)有关的自身免疫性内分泌疾病，又称甲亢突眼，患者主要表现为眼球突出、畏光流泪、眼睑及结膜充血肿胀、眼球活动受限、复视，严重者眼睑不能闭合、角膜溃疡、感染、眼睑及视神经受损甚至失明[1,2]。然而，GO发病机制尚未明确，大多数学者认为自身免疫机制在GO发生发展中发挥重要作用[3,4]。目前临床治疗GO多采用抗甲状腺药物结合糖皮质激素等措施，但疗效欠佳，且治疗时间延长容易诱发抑郁症、库欣综合征、高血压等不良反应[5-7]。骨质疏松是长期使用糖皮质激素的常见不良反应，患者发生骨折的几率大为提高，严重影响患者生活质量和预后。本研究选取收治的GO患者60例，通过观察患者血清骨代谢指标及骨密度(BMD)的变化，为GO患者骨质疏松的预防提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2014年5月至2016年10月沧州市人民医院收治的GO患者60例，其中男34例，女26例；年龄27.8～39.2岁，中位年龄35.2岁；病程1.5～2.9年，平均2.2年；Ⅰ度突眼13例，Ⅱ度突眼22例，Ⅲ度突眼25例。根据GO临床活动性评分(CAS)和眼睛疾病严重性用改良方法(NOSPECS)将其分为轻度GO组和重度GO组。轻度GO患者CAS<4，NOSPECS<5；重度GO患者CAS≥4，NOSPECS≥5。轻度GO组18例，包括男10例，女8例；年龄29.2～38.5岁，中位年龄34.6岁；病程1.5～2.7年，平均(1.9±0.3)年；Ⅰ度突眼4例，Ⅱ度突眼9例，Ⅲ度突眼5例。重度GO组42例，包括男24例，女18例；年龄27.8～39.2岁，中位年龄35.7岁；病程1.8～2.9年，平均(2.0±1.4)年；Ⅰ度突眼9例，Ⅱ度突眼13例，Ⅲ度突眼20例。另选取同期于我院进行健康体检的正常人40例为对照组，其中男25例，女15例；年龄28.4～45.1岁，中位年龄38.8岁。3组性别比、年龄比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准：①符合美国甲状腺协会制定的诊断和分级标准；②常规检查甲状腺功能，包括游离甲状腺激素(FT3、FT4)、促甲状腺激素(TSH)、促甲状腺激素受体抗体(TS-Ab)、甲状腺过氧化物酶抗体(TpoAb)；X线可见骨小梁减少、变细，骨皮质变薄；③排除其他原因引起的突眼；④近期未服用过免疫抑制药物。

1.2.2 排除标准：①合并严重心、肝、肺、肾疾病；②甲状腺功能异常；③炎症、自身免疫性疾病；④颅内或球后占位性疾病；⑤意识障碍，依从性差者。

1.3 临床检查 常规眼科检查，包括视力、眼压、外眼、眼底、眼球运动、屈光度等。采用Hertel突眼计测量突眼度，若单(双)眼>14mm，或双眼相差在2mm以上判断为眼球突出，重复测量3次，取均值。采用超声、CT及MRI判断眼外肌功能。

1.4 主要试剂及设备 放免试剂盒购自南京建成生物工程研究所，严格参照试剂盒说明书操作。全自动生化分析仪购自美国贝克曼公司。双能BMD吸收仪购自美国GE公司。

1.5 检测指标及方法

1.5.1 骨代谢指标:抽取清晨空腹静脉血5ml，分离血清后置于-80℃冰箱备用。采用放免法测定骨代谢指标[骨钙素(BGP)、骨碱性磷酸酶(BAP)、总Ⅰ型前胶原氨基端延长肽(PINP)、β-胶原特殊序列(β-Crosslaps)]。采用全自动生化分析仪测定血清钙离子(Ca2+)。

1.5.2BMD:采用双能BMD吸收仪测定第2～4腰椎(L2～4)、股骨颈、Ward三角和大转子区骨密度(BMD)。以上测定部位的峰值BMD均值≤2.0个标准差即为骨质疏松。以上测定部位的峰值BMD均值<1.0～2.0个标准差即为骨量减少。

2 结果

2.1 3组骨代谢指标比较GO组血清Ca2+、BGP、BAP、PINP、β-Crosslaps较对照组明显升高，且重度GO组血清Ca2+、BGP、BAP、PINP、β-Crosslaps较轻度GO组明显升高，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 3组骨代谢指标比较 ±s

注：与对照组比较,*P<0.05;与轻度GO组比较,#P<0.05

2.2 3组BMD比较GO组L2～4、股骨颈、Ward三角和大转子区BMD较对照组明显降低，且重度GO组L2～4、股骨颈、Ward三角和大转子区BMD较轻度GO组明显降低，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 3组BMD比较

组别L2～4股骨颈Ward三角大转子区重度GO组(n=42)0．71±0．12∗#0．65±0．07∗#0．61±0．05∗#0．50±0．06∗#轻度GO组(n=18)1．03±0．15∗0．80±0．12∗0．80±0．11∗0．68±0．09∗对照组(n=40)1．30±0．240．99±0．121．29±0．180．85±0．13

注：与对照组比较,*P<0.05;与轻度GO组比较,#P<0.05

2.3 3组骨代谢指标与BMD相关性分析 对照组血清Ca2+、BGP、BAP、PINP、β-Crosslaps与各部位BMD均无相关性(P>0.05)。GO组血清Ca2+、BGP、BAP、PINP、β-Crosslaps与各部位BMD均具有负相关性(P<0.05)。见表3、4。

表3 对照组骨代谢指标与BMD相关性

表4 GO组骨代谢指标与BMD相关性

2.4 3组骨量减少、骨质疏松发生率比较GO组骨量减少、骨质疏松发生率较对照组明显升高，且重度GO组骨量减少、骨质疏松发生率较轻度GO组明显升高，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 3组骨量减少、骨质疏松发生率比较 例(%)

注：与对照组比较,*P<0.05;与轻度GO组比较,#P<0.05

3 讨论

甲状腺功能亢进(甲亢)是引起甲状腺相关眼病(GO)的常见甲状腺疾病，其中Graves病是甲亢的最常见病因，占全部甲亢的80%～85%[8]。临床研究发现Graves病患者均伴发不同程度的GO，一般情况下GO与甲亢同时出现，但25%的患者发生在甲亢症状出现之前或之后[9]。GO的早期病理变化主要是球后淋巴细胞浸润、氨基葡聚糖沉积及间隙水肿，晚期则发展为球后组织纤维化、脂肪浸润，随着病变进展逐渐累及角膜和视神经，导致患者视力下降甚至失明[10,11]。患者主要表现为眼球前突、眼睑退缩、眼眶组织水肿、视神经病变及眼外肌运动障碍。

近年来，国内外学者对GO的发病原因及致病机制进行了广泛而深入的探讨，但其具体发病机制迄今尚未阐明，研究发现其与遗传因素、环境因素、细胞因子、自身抗体等多种因素密切相关，其中自身免疫因素在其中发挥关键作用[12]。故针对GO目前尚无特异性疗法，仅限于对症治疗和控制免疫炎性反应。其中抗甲状腺药物是治疗Graves病的基础疗法，但单用此类药物疗效欠佳。糖皮质激素具有良好的免疫抑制作用，有资料显示，糖皮质激素用于治疗Graves病能够明显缓解患者临床症状，有效率可达60%左右，但不良反应明显，即通过直接影响成骨细胞和破骨细胞活性引起骨转换增加，因而导致骨质丢失、骨量下降及骨质疏松[13]。然而，GO对骨代谢和BMD的影响目前研究尚少。

正常情况下，由成骨细胞和破骨细胞介导的骨重建过程维持于平衡状态。在骨代谢过程中钙离子(Ca2+)、骨钙素(BGP)、骨碱性磷酸酶(BAP)、总Ⅰ型前胶原氨基端延长肽(PINP)、β-胶原特殊序列(β-Crosslaps)是骨代谢反应的可靠指标[14-16]。其中BGP、BAP、PINP是成骨细胞分泌的反映成骨细胞活性和骨质矿化的生化指标，而β-Crosslaps由破骨细胞分泌，能够直接反映骨吸收程度，可做为筛选骨质疏松症的敏感指标。本结果显示，GO组血清Ca2+、BGP、BAP、PINP、β-Crosslaps较对照组明显升高，且重度GO组血清Ca2+、BGP、BAP、PINP、β-Crosslaps较轻度GO组明显升高，差异均有统计学意义(P<0.05)，这表明GO患者骨吸收和骨形成加快，且骨吸收速度较骨形成速度明显增加，进而导致骨代谢紊乱、骨量减低及骨质疏松。BMD测定是目前确诊骨质疏松的“金标准”，具有准确性高、低辐射、误差小、重复性好的优点。本研究结果显示，GO组L2～4、股骨颈、Ward三角和大转子区BMD较对照组明显降低，且重度GO组L2～4、股骨颈、Ward三角和大转子区BMD较轻度GO组明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)，这表明GO患者确实存在BMD降低。且相关性分析显示，GO组血清Ca2+、BGP、BAP、PINP、β-Crosslaps与各部位BMD均具有负相关性(P<0.05)。此外，本研究也证实GO组骨量减少、骨质疏松发生率较对照组明显升高，且重度GO组骨量减少、骨质疏松发生率较轻度GO组明显升高，差异有统计学意义(P<0.05)。

综上所述，GO患者血清骨代谢指标明显升高，BMD明显降低，即呈高骨转换状态，最终导致骨量减少和骨质疏松。因此，临床针对GO患者应积极监测其骨代谢指标和BMD，这对于评估骨质疏松风险、降低骨质疏松发生率并改善GO患者生活质量具有重要临床意义。

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Study on the changes and significance of bone metabolic indexes and bone mineral density in patients with Graves ophthalmopathy

SUJunping*,ZHANGBo,MENGQinglan,etal.
*DepartmentofEndocrinology,People’sHospitalofCangzhouCity,Hebei,Cangzhou061000,China

Objective To investigate the changes and significance of bone metabolic indexes and bone mineral density in patients with Graves ophthalmopathy (GO).Methods A total of 60 patients with GO who were admitted and treated in our hospital from May 2014 to October 2016 were selected as GO group,who were redivided into mild GO group (n=18) and severe GO group (n=42),moreover,theother40healthysubjectswereservedascontrolgroup.Thebonemetabolicindexes(Ca2+),osteocalcin(BGP),bonealkaliinephsphatase(BAP),totalprocollagentype1N-terminalpropeptide(PINP),β-collagenspecialsequences(β-Crosslaps),bonemineraldensity(BMD)inlumbarvertebrae(L2～4),femoralneck,Ward’striangleandtrochantermajorweredetectedandcomparedamongthethreegroups.Results The serum levels of Ca2+,BGP,BAP,PINP and β-Crosslaps in GO group were significantly increased,as compared with those in control group,moreover,which in severe GO group were significantly higher than those in mild GO group (P<0.05).ThelevelsofBMDinlumbar2～4 (L2～4),femoralneck,Ward'striangleandtrochanterregioninGOgroupweresignificantlydecreased,ascomparedwiththoseincontrolgroup,moreover,whichinsevereGOgroupweresignificantlylowerthanthoseinmildGOgroup(P<0.05).ThecorrelationanalysisshowedthatCa2+,BGP,BAP,PINPandβ-CrosslapswerenegativelycorrelatedtoBMD(P<0.05).BesidestheincidenceratesofosteopeniaandosteoporosisinGOgroupweresignificantlyhigherthanthoseincontrolgroup,furthermore,whichinsevereGogroupweresignificantlyhigherthanthoseinmildGOgroup(P<0.05).Conclusion GO can result in high-turnover osteoporosis,thus, the active detection of bone metabolic indexes and BMD plays an important role in prevention, treatment and severity evaluation of osteoporosis.

Graves ophthalmopathy;bone metabolic indexes;bone mineral density; osteoporosis

10.3969/j.issn.1002-7386.2017.09.011

061000 河北省沧州市人民医院内分泌科(苏俊平、刘春燕、陈雪、陈云霞)，心内科(孟庆兰)；河北省沧州市中心医院甲状腺外科(张博)

R

A

1002-7386(2017)09-1324-04

2016-11-19)