梅文静 邹莉 蔡俊钦 何颖慧 曾雪飞 方兴

·论著·

不同血糖控制水平对PICU脓毒症患儿炎性反应状态和治疗效果的影响

梅文静 邹莉 蔡俊钦 何颖慧 曾雪飞 方兴

目的 探讨不同血糖控制水平对PICU脓毒症患儿炎性反应状态和治疗效果的影响。方法 选取2014年1月至2016年1月PICU收治的脓毒症患儿63例，依据随机数字表法将患者分为A组、B组和C组，每组21例。A组患儿控制目标血糖值于4.4～6.1 mmol/L，B组患儿控制目标血糖值于6.2～8.3 mmol/L，C组患儿控制目标血糖值于8.4～10.0 mmol/L，观察比较3组患儿炎性反应状态和治疗效果。结果 入PICU后1 d、3 d，A组肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平均明显低于B组和C组，入PICU后7 d,A组和B组TNF-α水平明显低于C组，差异有统计学意义(P<0.05)；入PICU后1 d，A组IL-4水平均明显高于B组和C组，入PICU后3 d，A组IL-4水平明显低于B组和C组，差异有统计学意义(P<0.05)；入PICU后3d和7d，A组Wnt5a水平均明显低于B组和C组，差异有统计学意义(P<0.05)；A组患儿病死率和MODS发生率低于B组和C组，但差异无统计学意义(P>0.05)；3组患儿PICU治疗时间差异有统计学意义(P<0.05)；3组患儿低血糖发生率差异无统计学意义(P>0.05)。结论 血糖水平控制于4.4～6.1mmol/L，有助于抑制脓毒症患儿体内TNF-α和Wnt5a促炎介质的释放，刺激IL-4生成，降低患儿炎性反应，同时还能提高患儿治疗效果，值得推广应用。

血糖;脓毒症;炎性反应;促炎因子;抗炎因子

脓毒症是由细菌、真菌及病毒等微生物引起的全身性炎性反应综合征，也是一种机体的免疫应答性反应[1，2]，主要表现为微循环障碍和组织细胞损伤等，进一步发展可引起脓毒症休克、多器官功能障碍综合征(MODS)等，是儿科危重患者死亡的主要原因之一[3]。急重症患者不论原来是否患有糖尿病，在ICU治疗过程中常出现应激性高血糖，因此，脓毒症患儿PICU治疗期间，常伴有应激性高血糖的表现，而应激性高血糖可产生有害的病理效应，使患者免疫功能降低，炎性反应增加，而炎性因子又可能破坏心肌细胞，造成患儿心功能受损[4,5]。有研究显示，控制脓毒症患儿的血糖水平能够有效降低脓毒症患儿的并发症发生率和病死率[4]。《严重脓毒症和脓毒性休克管理指南》建议控制目标血糖低于10.0 mmol/L[6]，但是并未给出最佳目标血糖值，为此，本研究采用前瞻性随机对照研究的方式，对不同血糖控制水平对PICU脓毒症患儿炎性反应状态和治疗效果的影响进行探讨，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2014年1月至2016年1月我院PICU收治的脓毒症患儿63例,男37例，女26例；年龄1个月～11岁，平均年龄(6.3±1.7)岁；一般脓毒症39例，严重脓毒症24例；伴有肺部感染23例，腹腔感染16例，软组织感染15例，泌尿系统感染5例，颅内感染3例。依据随机数字表法将患者分为A组、B组和C组，每组21例。3组患儿年龄、性别比、疾病严重程度、感染类型等基础资料方面差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究经我院伦理委员会研究批准通过。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准：①符合2012版国际脓毒症和严重脓毒症诊断标准[6]；②年龄≥30d患儿；③入住PICU>3d患儿；④所有治疗和检测均经患儿家属同意，且签订知情同意书。

1.2.2 排除标准：①入住PICU<3d患儿；②入院时诊断为糖耐量减低或糖尿病患儿；③胰岛素过敏患儿；④患有肿瘤患儿。

1.3 方法A组患儿控制目标血糖值于4.4～6.1mmol/L，B组患儿控制目标血糖值于6.2～8.3mmol/L，C组患儿控制目标血糖值于8.4～10.0mmol/L。3组患儿血糖控制过程均参照糖尿病酮症酸中毒时胰岛素的使用方法，应用微量注射泵持续静脉泵入普通胰岛素控制患儿的血糖水平，初始计量为0.1U/kg，输注过程中以目标血糖值均值作为最佳血糖控制目标值[均值计算方法：最佳目标血糖值=(目标值上限+目标值下限)/2]，并根据患者胰岛素敏感系数和血糖水平调整胰岛素计量。当患者血糖水平超出目标值并向上变化时，要适当追加胰岛素计量[追加量=(当前血糖值-最佳目标血糖值)×18/胰岛素敏感系数]；当血糖值超出目标控制范围并向下变化时，要适当减少泵注速度或静脉注射适量50%葡萄糖溶液。治疗期间，采用拜安康微量血糖仪进行动态血糖监测，每次剂量调整后每隔1～2h监测1次，血糖水平稳定后每隔4h监测1次[7,8]。

1.4 评价方法 (1)炎性反应状态：比较3组患儿入PICU当日、入PICU后1d、3d和7d的肿瘤坏死因子(TNF-α)、白介素-4(IL-4)和Wnt5a水平；(2)治疗效果：比较2组患儿的病死率、PICU治疗期间MODS的发生率、PICU治疗时间和低血糖发生率。

2 结果

2.1 3组患儿TNF-α水平变化 整体比较，差异无统计学意义(F组间=0.637,P>0.05)，但是F时间=131.649,差异有统计学意义(P<0.05)；入PICU后1 d、3 d，A组TNF-α水平明显低于B组和C组，入PICU后7 d,A组和B组TNF-α水平明显低于C组，差异有统计学意义(P<0.05)；3组入PICU后3d和7dTNF-α水平均明显低于入PICU当日，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

组别入PICU当日入PICU后1d入PICU后3d入PICU后7dA组228．35±88．94196．62±71．38128．52±41．39△61．26±20．53△B组230．17±86．39221．40±73．84∗△150．19±46．62∗△64．61±22．35∗△C组229．63±88．47221．92±79．69∗△153．39±52．28∗△79．57±31．22∗#△

注：F时间=131.649,P<0.05；与A组比较，*P<0.05；与B组比较，#P<0.05；与入PICU当日比较，△P<0.05

2.2 3组患儿IL-4水平变化 整体比较，F组间=0.372,差异无统计学意义(P>0.05)，但F组间=53.317,差异有统计学意义(P<0.05)；入PICU后1d，A组IL-4水平明显高于B组和C组，入PICU后3d，A组IL-4水平明显低于B组和C组，差异有统计学意义(P<0.05)；入PICU后1d和3d，3组患儿IL-4水平均明显高于入PICU当日，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

组别入PICU当日入PICU后1d入PICU后3d入PICU后7dA组64．87±22．82115．49±38．17#103．16±33．32#51．14±13．29B组65．74±23．8596．91±29．08∗#115．82±37．17#54．83±13．95C组64．63±23．6195．05±29．16∗#115．57±37．91#56．62±14．72

注：F时间=53.317,P<0.05；与A组比较，*P<0.05；与入PICU当日比较，#P<0.05

2.3 3组患儿Wnt5a水平变化 整体比较，F组间=0.466,差异无统计学意义(P>0.05)，F时间=96.507,差异有统计学意义(P<0.05)；入PICU后3d和7d，A组Wnt5a水平明显低于B组和C组，差异有统计学意义(P<0.05)；A组入PICU后3d和7dWnt5a水平明显低于入PICU当日，B组和C组入PICU后7d后Wnt5a水平均明显低于入PICU当日，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

组别入PICU当日入PICU后1d入PICU后3d入PICU后7dA组9．33±3．168．55±2．675．73±2．17#3．49±1．36#B组9．22±3．218．96±3．097．93±2．24∗5．36±1．75∗#C组9．37±3．249．08±3．138．11±2．35∗5．83±1．91∗#

注：F时间=96.507,P<0.05；与A组比较*P<0.05；与入PICU当日比较,#P<0.05

2.4 3组患儿疗效比较A组患儿病死率和MODS发生率低于B组和C组，但差异无统计学意义(P>0.05)；3组患儿PICU治疗时间差异有统计学意义(P<0.05)，组间两两比较，A组明显低于B组和C组，差异有统计学意义(P<0.05)；3组低血糖发生率差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 3组患儿疗效比较 n=21

注：与A组比较，*P<0.05

3 讨论

脓毒症是目前重症医学领域研究的主要难题之一，也是PICU患儿死亡的主要病因。脓毒症患者常伴有应激性高血糖，感染、水电酸碱失衡、低氧血症、脏器功能不全等因素引起的内分泌及代谢紊乱是患者产生应激性高血糖的主要因素。目前研究已经证实，高血糖能够损害危重患者的免疫系统，致使患者的抗感染能力下降，炎性反应加剧，组织器官的损伤加重，因此高血糖能够在一定程度上反映危重症患者的严重程度和预后情况[9-12]。为了降低高血糖对脓毒症患者的损害，《2012严重脓毒症和脓毒性休克管理指南》[6]建议控制目标血糖低于10.0mmol/L，但是并未给出最佳目标血糖值，目前部分国外学者对脓毒症患者的最佳血糖控制区间进行了研究，但结果还存在争议，有研究结果显示血糖值控制于4.4～6.1mmol/L可以有效的降低患者的病死率[13]，也有结果显示，血糖控制于4.4～6.1mmol/L与6.2～8.3mmol/L2组患者病死率差异无统计学意义(P>0.05)，但是血糖控制于4.4～6.1mmol/L却能显著增加患者低血糖风险，因此建议血糖值控制于6.2～8.3mmol/L[14]。而血糖控制水平在PICU脓毒症患儿中的研究更少，为此，本研究对不同血糖控制水平对PICU脓毒症患儿炎性反应状态和治疗效果的影响进行了探讨。

TNF-α是一种早期促炎介质，能够通过自身作用和诱导T细胞产生其他各种炎性因子参与到疾病的发生和发展过程中。有研究表明，TNF-α是脓毒症发生发展过程中最先合成的促炎介质，也是炎性反应的最主要启动因子，能够通过刺激其他炎性介质的释放使炎性细胞因子产生级联反应，从而致使患者发生过度炎性反应、内皮细胞损伤和凝血障碍，引发患者发生MODS，甚至导致患者死亡[15]。IL-4是一种公认的抗炎介质，主要有TH2细胞、肥大细胞及嗜碱性粒细胞产生，同时又能够驱动诱导TH2细胞亚群繁殖，抑制TH1细胞活化及分泌促炎介质，实现TH1/TH2动态的平衡，从而起到免疫保护的作用[16,17]。有研究证实，IL-4是通过自身和IL-5、IL-13等抗炎因子共同协作抑制促炎因子的合成与作用，从而起到抑制炎性反应的作用[18]。Wnt5a是一种高度特异的自分泌及旁分泌的巨噬细胞来源的效应因子，介导了局部或全身的炎性反应。病原体刺激巨噬细胞系统，致使TLR活化，TLR的持续活化又能够刺激NF-κB，从而提高患者体内Wnt5a的表达，当Wnt5a发生过表达又能够激活Wnt/Frizzled信号通路，上调促炎因子和趋化因子表达，加重患者炎性反应[19]。通过以上分析，TNF-α、IL-4、Wnt5a能够很好的反映出脓毒症患儿的炎性反应，为此，本研究选择此三项指标来评价3组患儿炎性反应情况。

本研究结果显示，随着治疗时间的延长，3组患儿的TNF-α和Wnt5a水平均呈现下降趋势，但是入PICU后1d、3d，A组TNF-α水平均明显低于B组和C组，入PICU后7d,A组和B组TNF-α水平明显低于C组，入PICU后3d和7d，A组Wnt5a水平均明显低于B组和C组，差异有统计学意义(P<0.05)，这说明，血糖控制于4.4～6.1mmol/L比控制于 6.2～8.3mmol/L和8.4～10.0mmol/L更能抑制TNF-α和Wnt5a的表达，减轻患儿的炎性反应，改善其预后，推测其原因可能因为，血糖水平4.4～6.1mmol/L下，患儿血流动力学及代谢紊乱情况得到改善，TNF-α的表达受到抑制；另外，TNF-α水平降低又能减少对NF-kB的刺激，再加上血糖稳定于4.4～6.1mmol/L后，患儿巨噬细胞功能损害受到限制，免疫功能得到改善，最终致使患儿体内Wnt5a水平降低。在本研究结果中，入PICU后1d和3d，3组患儿IL-4水平均明显高于入PICU当日，差异有统计学意义(P<0.05)，且3组总体趋势呈先升高后降低趋势，呈现这种规律的原因可能是，脓毒症患儿前期病情重，炎性反应强烈，为了达到抗炎与促炎因子的平衡，患儿体内IL-4大量释放，导致IL-4急剧升高，后期随着病情好转，IL-4水平逐渐降低，到7d时，已经接近正常水平。另外，A组在PICU入住1d即达到峰值，且明显高于B组和C组，差异有统计学意义(P<0.05)，而B组和C组则在入住PICU3d后达到峰值，这说明血糖控制于4.4～6.1mmol/L更能促进脓毒症患儿体内抗炎因子IL-4的表达，帮助更早的实现患儿体内抗炎/促炎的平衡，有利于患儿预后。

治疗结果方面，A组患儿病死率和MODS发生率均低于B组和C组，但是组间比较差异无统计学意义(P>0.05)，PICU治疗时间A组明显低于B组和C组，差异有统计学意义(P<0.05)，说明血糖控制于4.4～6.1mmol/L水平有利于提高患儿的治疗效果。另外，有研究结果显示，血糖控制于4.4～6.1mmol/L水平后，重症患者发生低血糖的概率明显增高，尤其是儿童患者，由于其胰岛β细胞功能不完善和胰岛素抵抗现象等，更容易发生低血糖[14,20]，但是在本研究结果中，并未呈现出明显差异，这主要归于本文的血糖管理方法。

综上所述，血糖水平控制于4.4～6.1mmol/L，有助于抑制脓毒症患儿体内TNF-α和Wnt5a促炎介质的释放，刺激IL-4生成，减轻患儿的炎性反应，同时还能提高患儿的治疗效果，值得临床推广应用。

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Effects of different levels of blood glucose on inflammation reaction status and therapeutic effects in PICU in children patients with sepsis

MEIWenjing,ZOULi,CAIJunqin,etal.
DepartmentofPediatrics,CentralPeople’sHospitalofHuizhouCity,Guangdong,Huizhou516000,China

Objective To investigater the effects of different levels of blood glucose on inflammation reaction status and therapeutic effects in pediatric intensive care unit (PICU) in children patients with sepsis.Methods Sixty-three children patients with sepsis who were admitted and treated in PICU of our hospital from January 2014 to January 2016 were divided into group A,group B,group C according to random number table,with 21 patients in each group. The blood glucose levels in group A were controlled in 4.4～6.1mmol/L,and 6.2～8.3mmol/L in group B, 8.4～10.0mmol/L in group C. The inflammation reaction status and therapeutic effects were observed and compared among the three groups.Results On 1 day and 3 days after put into PICU,the serum levels of TNF-αin group A were significantly lower than those in group B and group C (P<0.05).On1dayafterputintoPICU,theserumlevelsofIL-4ingroupAweresignificantlyhigherthanthoseingroupBandgroupC,however,on3daysafterputintoPICU,theserumlevelsofIL-4ingroupAweresignificantlylowerthanthoseingroupBandgroupC(P<0.05).On3daysand7daysafterputintoPICU,theserumlevelsofWnt5aingroupAweresignificantlylowerthanthoseingroupBandgroupC(P<0.05).ThecasefatalityrateandincidencerateofMODSingroupAwerelowerthanthoseingroupBandgroupC,buttherewerenosignificantdifferencesamongthem(P>0.05).TherewassignificantdifferenceintreatmenttimeinPICUamongthreegroups(P<0.05),however,therewerenosignificantdifferencesinincidenceratesofhypoglycemiaamongthreegroups(P>0.05).Conclusion The blood glucose levels controlled in 4.4～6.1mmol/L help to inhibit the release of TNF-α and Wnt5a in children patients with sepsis,to stimulate IL-4 production,reduce inflammation reaction and improve therapeutic effect, therefor,which is worth using widely in clinical practice.

blood glucose;sepsis;inflammatory response;proinflammatory cytokines;antiinflammatory factors

10.3969/j.issn.1002-7386.2017.09.002

项目来源：惠州市科技计划项目(编号：20160803)

516000 广东省惠州市中心人民医院儿科

邹莉，516000 广东省惠州市中心人民医院儿科；

E-mail:18923624888@189.cn

R

A

1002-7386(2017)09-1289-04

2016-09-16)