王勇+赵雅娟+符浩+吴彦

摘 要 双相障碍是一种慢性复发性的致残性疾病，现识别率低、治疗率低、治疗不规范、治疗疗效也不令人满意。本文介绍双相障碍的诊疗现状及相关研究的进展。

关键词 双相障碍 诊断 治疗 研究进展

中图分类号：R749.41 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2017）07-0003-04

Research progress in diagnosis and treatment for bipolar disorder*

WANG Yong**， ZHAO Yajuan， FU Hao， WU Yan***（Outpatient Department， Shanghai Mental Health Center， School of Medicine， Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 200030， China）

ABSTRACT Bipolar disorder is a chronic， relapsing and disabling disease and has low recognition and treatment rate， nonstandard treatment and poor efficacy. This article introduces the status of diagnosis and treatment for bipolar disorder and the research progress in its diagnosis and treatment.

KEY WORDS bipolar disorder； diagnosis； treatment； research progress

雙相障碍是一种严重精神疾病，具有高患病率、高复发率、高致残率、高死亡率、高共病率和低龄化的特点。目前，临床上对双相障碍的认识还不一致，其流行病学数据也有较大差异。随着“双相谱系障碍”的概念日益获得精神科医师的认可，除传统意义上的Ⅰ型和Ⅱ型双相障碍外，有学者提出了“软双相障碍”和“阈下双相障碍”的概念，甚至情绪不稳或烦躁等亦被归入了双相谱系障碍。从双相障碍所致疾病负担来看，在世界卫生组织1993年报告的伤残调整生命年（disability adjusted life years， DALY）减少最多的前10种疾病中，精神疾病占5种，双相障碍列第3位；中国数据显示，在DALY减少1%的前25种疾病中，双相障碍列第13位[1]。因此，双相障碍的临床诊疗研究亟待重视与加强。

1 诊疗现状

1.1 识别率低

双相障碍的识别率低。欧美国家的资料显示，患者自首次出现肯定的双相障碍临床症状后，平均要经8年才能得到确诊；在现症双相障碍患者中，69%曾被误诊为单相抑郁、焦虑障碍、精神分裂症、人格障碍和物质依赖/滥用等[1]。

1.2 治疗率低

美国1994年的调查显示，双相障碍患者发病后平均要经10年才能得到首次治疗，50%以上的现症患者在长达5年以上的时期内未接受过治疗，其中36%甚至在长达10年以上的时期内未接受过治疗[2]。

1.3 治疗不规范

临床医师治疗双相障碍时“乱拳迭出”，难言规范。对双相抑郁的治疗方法包括药物治疗（心境稳定剂、抗精神病药物、抗抑郁药物）、改良的电休克治疗（modified electroconvulsive therapy， MECT）和心理健康教育等[3]。面对多样治疗选择，临床医师往往表现为无所适从，导致多种治疗方法联合应用的不合理和治疗方法的频繁更替，影响患者的预后。一项对欧洲精神科医师的调查显示，超过60%的双相障碍患者在病情稳定前至少经历了2次治疗方法变更，平均治疗方法变更次数为2.4次[4]。

1.4 疗效不令人满意

双相障碍急性期的治疗疗效仍然不能令人满意，尤其是双相抑郁的治疗，患者的各种残留症状和社会功能损害往往较单相抑郁更常见，抗抑郁药物的不当使用也非常普遍。由于多种药物的联用和更替，导致药物不良反应问题更为突出，患者的治疗依从性亦差。而双相障碍的临床特征决定了对其维持治疗和预防复发同等重要，但此却未引起临床医师的足够重视，全病程管理措施的缺失往往导致患者病情多次反复、频繁发作，严重影响患者的社会功能。此外，双相障碍在特殊人群（如儿童、老年人、孕产妇、绝经期妇女、同时患有躯体或其他精神疾病患者）中的临床症状常不典型，影响因素也更复杂，临床识别和治疗的难度都趋增加，需要强调个体化治疗的重要性。

2 原因分析

2.1 疾病自身特点

双相障碍的临床表现复杂、症状多种多样，既有各种情感症状，又有精神病性症状、躯体症状、认知症状等，且往往与多种疾病同时存在，因此临床识别和治疗的难度较高。从纵向病程来看，双相障碍呈现躁狂、轻躁狂、抑郁、轻抑郁、混合状态、正常情绪等多种极性的无规律交替起伏变化，尤其是轻躁狂、轻抑郁与正常情绪之间很难区分，导致临床识别困难。然而，无论是躁狂发作、还是抑郁发作，都无法改变双相障碍的“永不稳定”和“反复摇摆”的疾病性质[5]。

2.2 医疗相关因素

由于双相障碍的复杂性、相关研究发现及概念处于动态变化中和临床医师专业背景及经验的差异，综合医院和基层医院的临床医师对双相障碍的基础知识、尤其是最新进展的了解不足。即使在专科医院，不同亚专科和不同资历背景的临床医师对双相障碍的认识也有很大差异。此外，由于对双相障碍危害的认识不足、缺乏相关专业培训和受到时间紧、工作量大等客观因素的制约，双相障碍早期识别和规范化治疗的重要性往往被临床医师忽视。医疗机构对双相障碍等精神疾病知识的宣传及普及也不够。

2.3 患者相关因素

目前，精神卫生医疗资源的分布不均衡，主要集中于三级精神疾病专科医院和综合医院的精神或心身科，这些医院的临床医师或有双相障碍早期识别和规范化治疗的能力，但其他医院临床医师的专业水平不足。同时，客观条件也使得精神卫生服务的可及性受到限制。对上海地区社区居民精神卫生知识知晓率和服务需求状况的调查结果显示，尽管逾70%的居民认为精神卫生知识很重要，但近90%的居民对精神卫生信息来源渠道的便利性表示不满意。由于时间、地域、交通、经济状况等客观条件的制約，患者对精神卫生服务的需求往往得不到满足。而且，患者对双相障碍的认识往往不足，多在抑郁发作时才可能主动求医，严重躁狂发作时往往就需家属强制送医，而轻躁狂发作时又往往不认为自己有病。此外，病耻感、症状不典型（尤是双相抑郁时）、个体就医偏好（首诊于综合医院或基层医院）等因素也阻碍了双相障碍的早期识别和规范化治疗。

3 相关研究进展

3.1 识别与评估

双相障碍是一种慢性致残性疾病，《中国双相障碍防治指南（第二版）》强调了充分评估、量化监测和全病程治疗原则，建议临床上采用“基于评估的治疗（measurement-based care， MBC）”策略[2]。MBC的实施流程应当包括筛查、初始治疗、监测疾病进展并调整治疗方案、长期监测及维持治疗4个步骤[6]。MBC应当体现在双相障碍全病程的管理中，其中对疾病的量化评估是MBC实施的基础。目前，一些双相障碍的筛查量表已在临床上得到广泛使用，包括《32项轻躁狂症状清单》、《心境障碍问卷》、《双相抑郁指数量表》、《双相谱系诊断量表》、《双极性指数》和简版《气质评定量表》等[7-14]，有助于提高双相障碍的识别率与正确诊断率。

但是，服务对象多、成本高、流程繁琐、对临床医师要求高等因素在很大程度上制约了MBC在临床上的推广实施。近年来“移动健康（mobile health）”发展迅速，其整合了即时通讯、互联网和移动传感3项关键技术[15]，可即时提供各种服务和信息资源，尤其适用于医疗资源不足的地区。随着新媒体技术的快速发展，电子化精神卫生服务成为对公众健康教育的主要形式之一。上海市精神卫生中心于2014年发布、上线了手机应用软件“心情温度计”，可筛查焦虑、抑郁情绪以及早期识别双相障碍，帮助心境障碍高危人群或患者自我监测情绪变化并提供医学指导或建议，宣传、普及心境障碍疾病知识，对提高公众对情绪问题和双相障碍的认识、规范临床诊疗行为将起到良好的促进作用[16]。

3.2 诊断与治疗

有关双相障碍的诊疗问题一直备受关注。自2007年中国《双相障碍防治指南（第一版）》发布以来，双相障碍的临床诊断和治疗水平有了一定的改善，但与国际水准和现实需求还有相当的差距。2010年9月—2011年2月，中华医学会精神病学分会发起、组织了一项“中国双相障碍患者诊断评估服务”调查，对在全国13家精神卫生机构（6家综合医院的精神/心身科和7家精神疾病专科医院）中的1 487例被诊断为抑郁症并正按抑郁症治疗的住院或门诊成年患者重新应用《简明国际神经精神访谈》予以诊断，结果发现双相障碍总体及Ⅰ、Ⅱ型双相障碍被误诊为抑郁症的比例分别为20. 8%、7. 9%、12. 8%[17]。美国精神医学学会出版的《精神障碍诊断与统计手册（第五版）》中除将双相障碍与精神分裂症、抑郁症等并列为大类疾病外，还有以下4个方面的变化：①纳入了物质/药物（包括抗抑郁药物）及其他医学状况引起的双相及相关障碍，而不再作为排除标准；②将活动增加或精力旺盛与心境高涨、易激惹并列为A类核心症状；③明确了“其他特定的双相及相关障碍”的含义，包括有抑郁发作史的短暂轻躁狂发作（2 ～ 3 d）、有抑郁发作史的不充分轻躁狂发作症状、无抑郁发作史的轻躁狂发作和短暂环性心境（<24个月）；④以“伴混合特征”的标注替代混合发作，并增加了“伴焦虑困扰特征”等标注。随着脑科学的发展，今后双相障碍的分类诊断会更趋向于病因学诊断，会更细化和精确，与精神分裂症和抑郁症等疾病的界线会更明晰、鉴别更科学化，由此治疗也会相应地更精准[18]。

尽管国内外发布的基于循证医学证据的双相障碍治疗指南数不少，但临床实践与治疗指南推荐的不一致现象仍很普遍。总体上看，临床医师治疗双相抑郁时与治疗指南推荐的符合率明显低于治疗躁狂发作时，治疗疾病严重程度较轻者时与治疗指南推荐的符合率也较低。中国双相障碍协作组开展的“中国双相躁狂路径调查”结果显示，在3 906例双相障碍患者中，11. 1%的轻躁狂、躁狂或混合发作患者的药物治疗与加拿大的双相障碍治疗指南推荐不符，而双相抑郁患者药物治疗的不符率更高达50. 2%，双相障碍维持期药物治疗的不符率也达35. 6%[19-21]。2015年8月，《中国双相障碍防治指南（第二版）》正式问世，其更新内容参考了国际上最新的双相障碍治疗指南并结合了我国的实际情况及最新研究成果。

3.3 病因与发病机制

双相障碍的病因不明。自从全球“脑计划”研究启动以来，神经科学工作者对双相障碍、孤独症（自闭症）等被认为是最具生物学基础的精神疾病开展了全方位、多层面的病因学与发病机制探索。研究表明，遗传和环境因素对双相障碍发病均有重要影响[22]。

但是，双相障碍的遗传方式尚不明晰，普遍认为是一种复杂的多基因遗传病。近年来，国内学者积极开展双相障碍的遗传学机制探索，多聚焦于神经营养失衡假说和神经递质紊乱假说。相关研究结果显示：①双相障碍的易患性和临床特征与miRNA 206基因的多态性及表达水平无关；②双相障碍的易患性和治疗疗效与脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor， BDNF）基因的多态性rs6265相关，但与BDNF血浆浓度的相关性不明显；③双相障碍的易患性与神经营养性酪氨酸激酶受体-2（neurotrophic tyrosine kinase receptor type 2， NTRK2）基因的多态性rs1387923相关，Ⅰ型双相障碍的治疗疗效与NTRK2基因的多态性rs2769605相关；④miRNA 206与BDNF/NTRK2基因的多态性及外周表达无关[23-26]。

随着神经影像学从结构影像学向功能影像学发展，我们对精神疾病的认识不再仅限于神经结构方面的显著异常，而可更多地关注各个脑区和神经环路中的更为细微的功能异常。近期，双相障碍的神经影像学研究主要聚焦于双相抑郁和单相抑郁、双相躁狂和双相抑郁、双相障碍和精神分裂症之间在各个与情绪和认知相关的脑区以及不同脑区之间连接的异同点[27-29]。

此外，人们在继续研究神经递质（如5-羟色胺、去甲肾上腺素、多巴胺等）系统和神经内分泌系统（如下丘脑—垂体—肾上腺轴、下丘脑—垂体—甲状腺轴等）与双相障碍发病间的关联。近年来，神经内分泌系统以及与此相关的神经免疫学标志物（如炎性细胞因子α-肿瘤坏死因子、白介素类物质等）与双相障碍的关系成为新的研究热点。

4 小结

综上所述，双相障碍发病的生物学机制非常复杂，是生物学因素和环境因素交互作用的结果。随着研究的技术手段的不断发展以及对双相障碍临床现象学的深入研究，人们正在逐渐归纳并整理出一些相对集中的线索，这些线索的相互借鉴及验证可能有助于我们不断接近双相障碍发病的真谛，而此对临床上更规范化、个体化地治疗双相障碍也具有重要的指导意义。双相障碍治疗指南往往是基于最新的研究成果和专家建议制定出来的，因此也是现阶段最有借鉴价值的双相障碍诊疗工具，值得更好地推广应用。

参考文献

[1] 方贻儒， 汪作为. 双相障碍临床研究现状与趋势[J]. 上海精神医学， 2011， 23（1）： 12-16.

[2] 于欣， 方貽儒. 中国双相障碍防治指南（第二版）[M]. 北京： 中华医学电子音像出版社， 2015.

[3] 双相障碍抑郁发作药物治疗专家委员会. 双相障碍抑郁发作药物治疗专家建议[J]. 中国神经精神疾病杂志， 2013， 39（7）： 385-390.

[4] Altamura AC， Armadoros D， Jaeger M， et al. Importance of open access to atypical antipsychotics for the treatment of schizophrenia and bipolar disorder： a European perspective[J]. Curr Med Res Opin， 2008， 24（8）： 2271-2282.

[5] 方贻儒. 双相抑郁是否有必要使用抗抑郁药物？[J]. 上海精神医学， 2011， 23（3）： 170-172.

[6] Morris DW， Trivedi MH. Measurement-based care for unipolar depression [J]. Curr Psychiatry Rep， 2011， 13（6）： 446-458.

[7] 李志营， 于欣， 马燕桃， 等. 运用德尔菲法对双极性指数评估表适用性的调查[J]. 中国神经精神疾病杂志， 2014， 40（2）： 102-105.

[8] 刘艳红， 陈林， 司天梅， 等. 32项轻躁狂症状清单和心境障碍问卷筛查双相障碍或抑郁症自杀风险可行性分析[J].中华精神科杂志， 2013， 46（6）： 334-338.

[9] 王佩蓉， 冯斌， 刘兰英， 等. 心境障碍问卷在抑郁障碍中筛查双相障碍的初步应用[J]. 中华精神科杂志， 2012， 45（3）： 150-153.

[10] 曾志强， 李娟， 杨海晨， 等. 中文版双相谱系诊断量表效度与信度研究[J]. 中国临床心理学杂志， 2014， 22（3）： 475-479.

[11] Yang HC， Yuan CM， Liu TB， et al. Validity of the Chinese version Mood Disorder Questionnaire （MDQ） and the optimal cutoff screening bipolar disorders [J]. Psychiatry Res， 2011， 189（3）： 446-450.

[12] Yang HC， Yuan CM， Liu TB， et al. Validity of the 32-item Hypomania Checklist （HCL-32） in a clinical sample with mood disorders in China [J/OL]. BMC Psychiatry， 2011， 11： 84 [2017-01-17]. http：//www.biomedcentral.com/1471-244X/11/84.

[13] Yuan C， Huang J， Gao K， et al. Validation of the Chinese Version of the Short TEMPS-A and its application in patients with mood disorders [J]. J Affect Disord， 2015， 170： 178-184.

[14] Trivedi MH. Evaluating and monitoring treatment response in depression using measurement-based assessment and rating scales [J/OL]. J Clin Psychiatry， 2013， 74（7）： e14 [2017-01-17]. doi： 10.4088/JCP.12075tx2c.

[15] Larkin H. mHealth [J]. Hosp Health Netw， 2011， 85（4）： 22-26.

[16] 方貽儒， 汪作为， 陈俊. 中国双相障碍的研究现状与展望[J]. 中华精神科杂志， 2015， 48（3）： 141-146.

[17] Hu C， Xiang YT， Wang G， et al. Screening for bipolar disorder with the Mood Disorders Questionnaire in patients diagnosed as major depressive disorder — the experience in China [J]. J Affect Disord， 2012， 141（1）： 40-46.

[18] 方贻儒， 汪作为， 陈俊. 关注双相障碍概念与分类诊断的演变[J]. 中华精神科杂志， 2015， 48（5）： 257-259.

[19] Wang Z， Chen J， Zhang C， et al. Guidelines concordance of maintenance treatment in euthymic patients with bipolar disorder： data from the national bipolar mania pathway survey（BIPAS） in mainland China [J]. J Affect Disord， 2015， 182： 101-105.

[20] Wang Z， Gao K， Hong W， et al. Pharmacotherapy for acute mania and disconcordance with treatment guidelines： bipolar mania pathway survey （BIPAS） in mainland China [J/OL]. BMC Psychiatry， 2014， 14： 167 [2017-01-17]. http：//www. biomedcentral.com/1471-244X/14/167.

[21] Wang Z， Gao K， Hong W， et al. Guidelines disconcordance in acute bipolar depression： data from the national Bipolar Mania Pathway Survey （BIPAS） in mainland China [J/OL]. PLoS One， 2014， 9（4）： e96096 [2017-01-17]. http：//journals. plos.org/plosone/article？ id= 10.1371/journal.pone.0096096.

[22] 方贻儒， 吴志国， 陈俊. 双相障碍的诊治与研究——机遇与挑战[J]. 上海交通大学学报：医学版， 2014， 34（4）： 413-416.

[23] Wang Z， Zhang C， Huang J， et al. MiRNA-206 and BDNF genes interacted in bipolar I disorder [J]. J Affect Disord， 2014， 162： 116-119.

[24] Wang Z， Fan J， Gao K， et al. Neurotrophic tyrosine kinase receptor type 2 （NTRK2） gene associated with treatment response to mood stabilizers in patients with bipolar I disorder[J]. J Mol Neurosci， 2013， 50（2）： 305-310.

[25] Zhang X， Zhang C， Wu Z， et al. Association of genetic variation in CACNA1C with bipolar disorder in Han Chinese[J]. J Affect Disord， 2013， 150（2）： 261-265.

[26] Wang Z， Li Z， Chen J， et al. Association of BDNF gene polymorphism with bipolar disorders in Han Chinese population [J]. Genes Brain Behav， 2012， 11（5）： 524-528.

[27] Zhong S， Wang Y， Zhao G， et al. Similarities of biochemical abnormalities between major depressive disorder and bipolar depression： a proton magnetic resonance spectroscopy study[J]. J Affect Disord， 2014， 168： 380-386.

[28] Li M， Huang C， Deng W， et al. Contrasting and convergent patterns of amygdala connectivity in mania and depression： a resting-state study [J]. J Affect Disord， 2015， 173： 53-58.

[29] Lui S， Yao L， Xiao Y， et al. Resting-state brain function in schizophrenia and psychotic bipolar probands and their firstdegree relatives [J]. Psychol Med， 2015， 45（1）： 97-108.