陈丽春 林 芝 江小香 郑梅金 刘青闽

（福建省妇幼保健院 福建医科大学教学医院，福建 福州 350000）

早发型妊娠期肝内胆汁淤积症围生结局特点的临床分析

陈丽春 林 芝 江小香 郑梅金 刘青闽

（福建省妇幼保健院 福建医科大学教学医院，福建 福州 350000）

目的通过福建省妇幼保健院住院分娩并诊断为妊娠期肝内胆汁淤积症的98例患者围生结局分析探讨早发型妊娠期肝内胆汁淤积症围生结局特点。方法收集并登记纳入研究对象的临床资料包括年龄、发病孕周、分娩孕周、终止妊娠的方式、分娩时羊水情况、新生儿评分等情况。丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶以及总胆汁酸等血生化指标，统计、整理与比较分析各组临床资料及生化指标。结果本研究纳入98例妊娠期肝内胆汁淤积症患者，早发型肝内胆汁淤积症患者49例，早发型ICP组重度妊娠期肝内胆汁淤积症患者19例，明显多于晚发型ICP组（11例）。早发型ICP组共有19例患者发生羊水粪染，明显多于晚发型ICP组（11例）。早发型ICP组中共有18例患者发生胎儿窘迫，明显高于晚发型ICP组（10例）。早发型ICP组中共有16例患者剖宫产终止妊娠，明显高于晚发型ICP组（9例）。两组在早产、终止妊娠孕周方面的差异无统计学意义。结论早发型妊娠期肝内胆汁淤积症患者丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶明显高于晚发型ICP组，早发型妊娠期肝内胆汁淤积症患者重度ICP患者例数、羊水粪染、胎儿窘迫的发生率和剖宫产率明显高于晚发型ICP患者，临床实践中需要重点监测早发型ICP患者的肝功能以及胎儿监测指标，以降低不良妊娠结局的发生。

妊娠并发症；肝内胆汁淤积症；胎儿窘迫；妊娠结局

妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP）好发于妊娠中晚期，是最常见的妊娠相关肝病，各国关于妊娠期肝内胆汁淤积症发生率的各种报告有很大的差异，地域和种族影响很大，英国研究结果报道，妊娠期肝内胆汁淤积症的发生率为0.7%，国内研究结果报道妊娠期肝内胆汁淤积症发生率近年有上升趋势。妊娠期肝内胆汁淤积症常以黄疸、瘙痒、肝酶升高为特征，黄疸往往不是患者的最常见临床表现，可能以瘙痒和肝酶升高为首要表现，而瘙痒多发生于妊娠晚期，尤其以手掌及脚掌为甚[1]。而ICP对于孕妇本身预后的影响并不明显，孕妇分娩数小时后，瘙痒等不适常可以自行缓解，一周以上缓解者较少，关于其对孕妇远期后遗症的报道目前尚未见到。但胎儿受ICP的影响极大，可能导致早产、羊水粪染、胎儿窘迫、新生儿窒息的发生率升高等[2-3]，严重者甚至可以导致胎儿突发性的宫内死亡[2]。虽然目前国内外关于妊娠期肝内胆汁淤积症病因及其发生不良围生结局的研究较多，但仍不明了妊娠期肝内胆汁淤积症病因和发病机制。目前缺乏一种有效预测胎儿安危情况的可靠手段，一般认为ICP的早期发现和早期诊治可降低患者的围生儿病死率。近期有研究发现早发型肝内胆汁淤积症天冬氨酸转氨酶升高与围生期不良结局高度相关，然而关于早发型患者与晚发性患者之间天冬氨酸转氨酶差异及其对围生期不良结局的报道较少，因此，本研究对妊娠28周前发病的患者的临床资料进行回顾性分析，探讨早发型肝内胆汁淤积症临床血生化特点及其围生结局与晚发型及正常孕妇间的差别，以其为早发型肝内胆汁淤积症的诊治及早期改善围生儿不良结局提供依据和支持。

1 资料与方法

1.1 临床资料：以2014年1月至2016年3月在福建省妇幼保健院住院分娩并诊断为妊娠期肝内胆汁淤积症的98例患者为研究对象，以发病孕周28周为界，28周前为早发组，28周后为晚发组。早发组包括49例患者，发病孕周11～28周，晚发组为49例患者，发病孕周29～40周。

1.2 纳入标准：所有入组患者均被诊断为妊娠期肝内胆汁淤积症，严重内外科合并症或并发症以及临床资料不完善者不予纳入。排除标准：所有诊断为妊娠期肝内胆汁淤积症的患者，合并中央性前置胎盘、子痫前期、瘢痕子宫以及双胎妊娠等产科合并症者予以排除。

1.3 研究方法：收集并登记纳入研究对象的临床资料包括年龄、发病孕周、分娩孕周、终止妊娠的方式、分娩时羊水情况、新生儿评分等情况。丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶以及总胆汁酸等血生化指标，统计、整理与比较分析各组临床资料以及生化指标。

妊娠期肝内胆汁淤积症诊断标准：以妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南的标准为诊断标准：以空腹甘胆酸及血清总胆汁酸升高，以皮肤黄疸、瘙痒为临床表现。鉴于空腹甘胆酸的稳定性差，我们更注重检测血清总胆汁酸。以血清总胆酸水平升高并＞10 μmol/L为诊断标准，需要排除其他疾病导致的肝酶升高以及皮肤瘙痒和黄疸。

1.4 妊娠期肝内胆汁淤积症分度标准：根据妊娠期肝内胆汁淤积症诊治指南（第1版）诊断标准，将妊娠期肝内胆汁淤积症分为轻重两度：以生化指标检测10 μmol/L≤TBA＜40 μmol/L为轻度妊娠期肝内胆汁淤积症，以生化指标检测TBA≥40 μmol/L为重度妊娠期肝内胆汁淤积症，在同次妊娠中多次检测总胆汁酸的患者，以总胆汁酸最高者为分型标准。

1.5 统计学方法：采用SPSS19.0软件统计分析，所有计量资料都用均数±标准差（）来表示，用t检验，组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

本研究最终共纳入98例妊娠期肝内胆汁淤积症患者，早发型肝内胆汁淤积症患者49例，平均年龄（27.6±5.9）岁，产前检查次数（7.8 ±5.1）次，妊娠（2.9±1.7）次，分娩（2.1±1.5）次，49例患者均接受了熊去氧胆酸治疗，合并乙型肝炎病毒携带者19例。晚发型肝内胆汁淤积症患者49例，平均年龄（28.6±5.1）岁，产前检查次数（7.3± 6.1）次，妊娠（2.8±1.9）次，分娩（2.2±1.7）次，47例患者接受了熊去氧胆酸治疗，合并乙型肝炎病毒携带者16例。P均＞0.05。

2.1 生化指标结果：早发型和晚发型ICP患者分娩前肝功能指标比较两组患者，早发型血清TBA、TBIL、ALT、AST与晚发型ICP比较，虽有轻度升高，但差异无统计学意义（P＞0.05）。早发型血清AST明显高于晚发型ICP，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

2.2 早发型和晚发型ICP患者的围生结局比较：早发型妊娠期肝内胆汁淤积症患者共49例，重度妊娠期肝内胆汁淤积症患者19例，明显多于晚发型组（11例）。49例早发型妊娠期肝内胆汁淤积症患者中共有30例轻度妊娠期肝内胆汁淤积症，明显少于晚发型组（38例）。早发型ICP组共有19例患者发生羊水粪染，明显多于晚发型组（11例）。早发型组19例羊水粪染患者中Ⅰ度羊水粪染9例，Ⅱ度羊水粪染7例，均明显高于晚发型组，晚发型组11例羊水粪染患者中Ⅰ度羊水粪染4例，Ⅱ度3例。而两组在Ⅲ度羊水粪染方面无明显差异。早发型组中共有18例患者发生胎儿窘迫，明显高于晚发型组（10例）。早发型组中有2例患者需要产钳助产，而晚发型组中仅有1例患者需要产钳助产，但两组间无显著性统计学差异，此外早发型组中有1例患者发生新生儿窒息，而晚发型组未新生儿窒息。早发型组中共有16例患者剖宫产终止妊娠，明显高于晚发型组（9例）。早发型组中9例患者发生早产，明显高于晚发型组7例，两组差异无统计学意义（P＞0.05）。早发型组患者终止妊娠孕周为（36.2±2.8）周，而晚发型组患者终止妊娠孕周为（36.9±2.6）周，两组差异无统计学意义（P＞0.05）。

表1 生化指标结果

3 讨 论

早发型ICP首发症状不典型，使得临床诊断并不容易，尤其当肝脏疾病、血液系统疾病、皮肤疾病等也可以引起瘙痒、黄疸、肝功能异常，这给ICP的临床诊断带来困难，尤其当这些症状出现在妊娠28周以前。ICP孕妇多因瘙痒症状就诊，而该症状通常在妊娠后期，尤其是30周后明显。早发型ICP概念的提出，旨在引起产科工作者对妊娠28周前出现的以瘙痒、黄疸、肝功能异常等为主要表现的孕妇高度重视，早发现并早干预，从而改善ICP患者的围生儿结局，国外有关于更早期妊娠期肝内胆汁淤积症的报道，临床结局往往不佳[5-6]，因此深入探讨早发型肝内胆汁淤积症的临床特点对于预防不良妊娠结局尤其重要。

本研究的结果提示早发型ICP，与晚发型ICP患者相比，丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶明显升高，而在其他生化指标方面差异并无统计学意义。有研究发现妊娠期肝内胆汁淤积症患者的预后与丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶变化明显相关，丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶甚至可作为判断ICP患者预后的指标[7]。在本研究中也获得类似结果，丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶明显升高的患者往往预后不良，需及早终止妊娠。在围生结局指标方面，早发型ICP组患者中重度的妊娠期肝内胆汁患者明显高于晚发型ICP组中重度的妊娠期肝内胆汁患者例数。早发型ICP组羊水粪染发生率也明显升高，主要是Ⅰ度和Ⅱ度羊水粪染的发生率显著升高，而Ⅲ度羊水粪染方面两组间没有显著性的差异。早发型ICP组患者中胎儿窘迫的例数明显高于晚发型ICP组中胎儿窘迫例数。虽两组在终止妊娠的孕周方面无统计学差异，但早发型ICP组患者剖宫产终止妊娠的发生率明显升高，而遗憾的是受样本量的限制，此项研究不足以探讨产钳助产的发生率与肝酶变化的相关性。早发型ICP组患者丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶明显高于晚发型ICP组，早发型ICP组羊水粪染发生率、胎儿窘迫发生率、剖宫产率均明显高，这些结果提示丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶的变化与ICP患者妊娠不良结局有明显的相关性。本研究结果并未提示早产率以及分娩孕周有所差异，此外早发型ICP患者中的产钳助产的发生率也没有明显高于晚发型患者。这可能受本研究的样本量较少限制，此外本研究中的大部分早发型患者诊断后都服用熊去氧胆酸治疗过，可能对生化指标产生了一定的影响，对患者最终妊娠结局产生了一定的影响。

目前许多研究报道ICP和不良胎儿结局间的关联，包括早产，胎儿心脏相关性疾病，胎粪污染羊水和胎死宫内等，而早发型ICP不良妊娠结局的临床特点报道较少。最近的一项研究还提示ICP患者自发和医源性早产风险略有增加，但在本研究中，并未获得同样的结果，大概受熊去氧胆酸治疗的影响。有部分研究结果提示38孕周前ICP医源性引产可能会降低死胎的发生率，但在本研究中并没有死胎的报道，所以未能探讨早发型ICP与死胎发生率的相关性。虽然此项研究结果发现早发型妊娠期肝内胆汁淤积症患者胎儿窘迫的发生率升高，但是我们依然认为胎死宫内是多因素造成的，并不需要因早发型妊娠肝内胆汁淤积症提前终止妊娠，亦有研究结果提示对于肝内胆汁淤积症的不必要人为干预有上升趋势[8]。一项研究报道，纳入21个子宫内胎儿死亡的妊娠期肝内胆汁淤积症的妇女，胎死宫内的平均胎龄为33.8周[9]，说明对于早期发现的妊娠期肝内胆汁淤积症患者，我们需引起足够重视，及时监测，当胎儿监测发现异常及胎儿窘迫时必须及时处理。对妊娠期肝内胆汁淤积症的患者，需要重点关注患者的肝功能，及时保肝处理，以免进一步恶化，虽然本研究也提示丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶的升高与妊娠期肝内胆汁淤积症患者的预后有明显的相关性，但丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶是否可以判断ICP患者预后的指标，仍然需要大样本的临床资料进一步证实。当然对于早发型ICP患者，需要更加关注丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶的变化，以便及时处理。

综上所述，早发型妊娠期肝内胆汁淤积症患者丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶明显高于晚发型ICP组，早发型妊娠期肝内胆汁淤积症患者重度ICP患者例数、羊水粪染、胎儿窘迫的发生率和剖宫产率明显高于晚发型ICP患者，临床实践中需要重点监测早发型ICP患者的肝功能及胎儿监测指标，以降低不良妊娠结局的发生。

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1671-8194（2017）08-0039-02