周叶萍

四川省眉山市仁寿县人民医院心血管内科 (仁寿 620500)

阿托伐他汀对心肌缺血再灌注损伤病人内皮前体细胞及血管功能的保护作用

周叶萍

四川省眉山市仁寿县人民医院心血管内科 (仁寿 620500)

目的：评价阿托伐他汀对于改善心肌缺血损伤病症的临床疗效，同时对给药前后病人外周血中内皮前体细胞及心肌血管功能的变化进行比较分析，探讨其作用机制。方法：入选急性心肌梗死患者60例，随机分为对照组与观察组。两组患者均行常规PCI术，观察组给予阿托伐他汀药物治疗，对照组给予生理盐水做参照。以患者胸部疼痛症状变化、心电图ST段值、心肌酶峰值变化及再灌注心律失常症状为标准，判断两组患者冠脉再通情况；检测患者肱动脉血流介导的扩张反应(FMD)，判断血管内皮功能变化情况；检测患者外周血中内皮前体细胞的含量。结果：阿托伐他汀观察组患者冠脉再通率显著高于对照组，且观察组患者心律失常症状明显少于对照组(P<0.05)。术后给药2、24、48、72 h后，观察组患者肱动脉FMD、外周血中内皮前体细胞数目较对照组均显著增加，差异具有统计学意义(P<0.05)。结论：阿托伐他汀给药治疗可以改善心肌缺血再灌注引发的血管功能障碍，其作用机制可能与对内皮前体细胞的调控有关。

心肌缺血再灌注损伤是影响心血管疾病高发病率和高致死率的重要病因之一，而患者心肌组织中内皮前体细胞及血管功能的及时恢复对减轻心肌缺血再灌注形成的损伤具有重要作用[1-2]。利用有效药物成分预防和缓解心肌缺血性损伤逐渐成为医药研究的热点内容。阿托伐他汀是一类还原酶抑制剂，可抑制肝脏内3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的合成，从而抑制其下游产物低密度脂蛋白的(LDL)的合成，降低血清和血浆中胆固醇及血清脂蛋白的浓度，具有降脂疗效[3]。另有研究表明，阿托伐他汀具有他汀多效性，可对心肌缺血再灌注引发损伤的模型大鼠形成保护作用，具有重要的临床应用价值[4-5]。本研究通过对心肌缺血再灌注损伤病人定期采用阿托伐他汀给药治疗，分析评价了阿托伐他汀对于改善心肌缺血损伤病症的临床疗效；同时对药物治疗前后病人外周血中内皮前体细胞及心肌血管功能的变化进行了比较分析，以探讨其作用机制，为临床应用提供依据。

资料与方法

1 一般资料 选取2012年6月至2014年12月期间在我院心血管内科就诊的急性心肌梗死患者60例，男38例，女22例，平均年龄(53±6)岁；其中有吸烟史32例，糖尿病20例，高血脂症35例。排除标准：①有出血或缺血性脑血管意外史者；②6个月内患有急慢性感染性疾病者；③肿瘤患者；④1年内经历其他重大脏器疾病或创伤手术者。所选患者随机分为对照组(30例)与观察组(30例)，两组患者在性别、年龄、其他疾病史方面均无统计学差异(P>0.05)。

2 治疗方法 患者入院12 h内行常规PCI术，术前均给予相同的抗生素和调脂药物治疗。观察组术前1 h给予阿托伐他汀生理盐水混悬液(总计40 mg量)口服，术后每12 h口服给药1次，每次20 mg量，连续3d；对照组用等体积生理盐水代替阿托伐他汀混悬液。阿托伐他汀钙片(20 mg×7片/盒，国药准字H20051408)。使用前阿托伐他汀制备成生理盐水混悬液(20 mg/ml)。

3 观察指标 ①冠脉再通检测：分别于术后2 h观察患者胸部疼痛症状变化、心电图ST段值、心肌酶(CK、CK-MB、肌钙蛋白)峰值及再灌注心律失常症状，判断冠脉再通情况。 ②血管内皮功能检测：利用Vivid7高分辨率多普勒超声仪，分别于首次给药前及术后2、24、48、72 h检测两组患者肱动脉血流介导的扩张反应(FMD)，判断血管内皮功能变化情况。③外周血内皮前体细胞定量：分别于首次给药前及术后2、24、48、72 h检测两组患者外周血中内皮前体细胞的含量，检测以DilAc-LDL、lectin、CD31三种标志分子的阳性细胞数目为判断标准。

结 果

1 冠脉再通率比较 以患者胸部疼痛明显好转，心电图ST段值回落大于50%，心肌酶峰值提前为冠脉再通的判断标准。结果显示，观察组患者冠脉再通26例(83%)，对照组患者冠脉再通19例(63%)，阿托伐他汀观察组患者冠脉再通率显著高于对照组(P<0.05)。同时，观察组患者心律失常症状9例(30%)，明显少于对照组(16例，53%) (P<0.05)。

2 肱动脉FMD检查结果比较 两组患者手术及给药前其肱动脉FMD均无显著差异，术后给药2、24、48、72 h后，观察组患者肱动脉FMD较对照组显著增加，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表1。

3 外周血中内皮前体细胞定量比较 两组患者手术及给药前其外周血中内皮前体细胞数目均无显著差异，术后给药2、24、48、72 h后，观察组患者外周血中内皮前体细胞数目较对照组显著增加，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组患者给药前后肱动脉FMD检查结果及外周血中内皮前体细胞定量比较(±s)

注：与对照组比较, *P<0.05

讨 论

缺血再灌注是临床治疗休克、动脉搭桥术、器官移植、心肺复苏等的必须步骤，能使缺血组织器官重新获得血液，恢复功能。然而，缺血后再灌注有时并不能修复组织器官功能，反而会使缺血组织恢复血流后损伤加重，也即出现缺血再灌注损伤[6]。心肌缺血再灌注损伤是影响冠心病、心肌梗死等心血管类疾病手术治愈效率重要因素之一，能引起心肌电生理发生改变，心电图ST段抬高，并出现再灌注性心律失常症状[7-8]。阿托伐他汀是一类还原酶抑制剂，能够抑制低密度脂蛋白(LDL)合成所需关键酶的表达分泌，具有降低血清和血浆中胆固醇及血清脂蛋白浓度的作用。已有研究通过动物实验证实了，阿托伐他汀对于模型大鼠和兔中心肌缺血再灌注引发的损伤具有保护作用[9]。本实验从临床水平证实了，常规PCI术结合阿托伐他汀给药治疗，能明显改善心肌梗死患者术后的胸部疼痛症状，增加患者冠脉再通率，并降低患者心律失常症状的发生几率，具有重要的临床应用价值。

心肌细胞凋亡及心肌组织微血管内皮功能的改变是心肌缺血再灌注引发损伤的重要病理学基础。缺血再灌注能引起氧自由基生成的急剧增加，同时引起细胞内钙浓度增多，导致钙超载。二者可协同诱导激活胞内多种凋亡相关信号通路，诱发心肌细胞的凋亡。缺血再灌注还可造成微血管内皮细胞肿胀，胞浆向管腔延伸，阻塞血管，影响血液流动[6]。研究表明，阿托伐他汀能够抑制缺血再灌注诱发的心肌细胞凋亡的发生。宋增新等[10]研究发现，阿托伐他汀能上调兔心肌缺血再灌注时抗凋亡因子Bcl-2的表达，抑制促凋亡蛋白Bax表达，从而抑制心肌细胞凋亡。黄可欣[11]与周炜等[12]也通过模型大鼠证实了，阿托伐他汀抑制线粒体融合素2及Fas蛋白的表达，减轻心肌酶学改变，从而抑制缺血再灌注时心肌细胞的凋亡。本实验通过肱动脉血流介导的扩张反应(FMD)检测，证实PCI手术前后定量服用阿托伐他汀，能明显改善心肌梗死患者肱动脉FMD，表明其对心肌缺血再灌注引起的血管功能障碍也具有改善作用。

内皮前体细胞是血管内皮细胞分化成熟的重要细胞来源，而血管内皮细胞则是形成血管腔结构的主要组成单元，外周血中内皮前体细胞数目的多少与血管内皮功能的维持及新生血管的形成均存在关系[13-14]。Oikonomou等[15]研究发现，阿托伐他汀能显著增加缺血性心力衰竭病人体内内皮前体细胞的数量，从而改善病人血管内皮的功能。本实验也证实了，PCI手术前后给予阿托伐他汀药物治疗，能显著上调心肌梗死患者外周血中内皮前体细胞的数目，表明阿托伐他汀对心肌缺血再灌注后血管功能障碍的改善作用可能与其对内皮前体细胞的调控有关[8]。

综上所述，本文证实了阿托伐他汀给药治疗可以改善心肌缺血再灌注引发的血管功能障碍，其作用机制可能与对内皮前体细胞的调控有关。本发现为阿托伐他汀的进一步临床应用提供了依据。

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(收稿：2016-08-11)

心肌缺血/并发症 阿托伐他汀钙 再灌注损伤 @内皮前体细胞

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10.3969/j.issn.1000-7377.2017.04.027