左 蕾 杨晓秋 刘丹彦

(重庆医科大学第一附属医院，重庆 400042)

头孢哌酮钠/舒巴坦钠治疗临床重症感染的Meta评价

左 蕾 杨晓秋 刘丹彦

(重庆医科大学第一附属医院，重庆 400042)

目的 系统评价头孢哌酮钠/舒巴坦钠治疗重症感染的有效性和安全性。方法 计算机检索1990～2013年在CNKI、VIP、CBM、万方数据库、PubMed 等数据库公开发表的以碳青霉烯类(亚胺培南钠/西司他丁钠、美罗培南)为对照，头孢哌酮钠/舒巴坦钠为试验组的随机对照研究，按纳入及排除标准评价文献质量和提取有效数据，采用RevMan5.0软件进行Meta分析。结果 共纳入合格文献9篇，中文8篇，英文1篇，纳入病例786例，试验组395例，对照组391例。Meta分析结果显示，试验组在临床有效性〔OR=1.17，95%CI(0.78～1.75)，P=0.44〕、细菌清除率〔OR=0.60，95%CI(0.35～1.05)，P=0.07〕及安全性〔OR=1.00，95%CI(0.61～1.62)，P=0.99〕与对照组无统计学差异。结论 头孢哌酮钠/舒巴坦钠治疗重症感染与碳青霉烯类的有效性和安全性相当，可作为治疗重症感染的有益补充。

头孢哌酮钠/舒巴坦钠；亚胺培南钠/西司他丁钠；美罗培南；重症感染；随机对照研究

重症监护病房(ICU) 是医院危、急重症患者最集中的地方，也是细菌感染的高危地方。文献报道，ICU病房感染的常见病原菌为铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌和鲍曼不动杆菌等革兰阴性菌〔1，2〕。头孢哌酮钠/舒巴坦钠为第三代头孢菌素类与β-内酰胺酶抑制剂组成的复方制剂，体外试验研究显示，头孢哌酮钠/舒巴坦钠对铜绿假单胞菌、不动杆菌属和嗜麦芽家事单胞菌等抗菌活性强于亚胺培南，肠杆菌科细菌等抗菌活性仅次于亚胺培南〔3〕，临床亦有头孢哌酮钠/舒巴坦钠治疗ICU重症感染取得良好疗效的回顾性研究〔4〕。目前我国大部分医院治疗ICU感染常选用碳青霉烯类(如亚胺培南西司他丁钠、美罗培南等)，因此造成碳青霉烯类过度使用，易造成耐药。因此，有关头孢哌酮钠/舒巴坦钠与碳青霉烯类治疗重症感染的随机对照研究(RCT) 见于学术期刊，但是大部分 RCT均为小规模的临床试验，数据零散、入选病例少，说服力不足。因此，本文拟采用Meta分析对头孢哌酮钠/舒巴坦钠与碳青霉烯类治疗重症感染的有效性和安全性进行系统分析，为临床合理选择抗菌药物，延缓碳青霉烯类泛耐药提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献纳入标准 (1) 研究类型：RCT或回顾性对照研究；(2) 研究对象：所有患者均为重症感染，包括老年院内获得性肺炎(HAP)、老年慢性阻塞性肺病(COPD)、白血病化疗后中性粒细胞缺乏合并严重感染等。治疗前两组患者在年龄、性别、部分症状和体征、实验室检查、并发症及合并基础疾病情况比较，差异无统计学意义，具有可比性；(3) 干预措施：试验组为头孢哌酮钠/舒巴坦钠；对照组为碳青霉烯类(亚胺培南钠/西司他丁钠、美罗培南)；(4) 结局指标：临床有效性、细菌清除率、药物不良反应发生率。 (5) 文献排除标准:①原始资料为非公开发表的文献；②非RCT研究；③动物试验；④综述；⑤重复报道的研究文献。

1.2 文献检索 计算机检索PubMed、Ovid、CNKI、VIP、CBM、万方等数据库；手工在百度、谷歌等检索相关资料及各论文参考文献目录，检索年限为2000～2013年，检索语种为中文或英文。主要检索词：头孢哌酮钠/舒巴坦钠、亚胺培南钠/西司他丁钠、美罗培南、重症感染、RCT、Cefoperazone / Sulbactam，Imipenem sodium / Cilastatin sodium，Meropenem，Severe infection。

1.3 文献资料提取和质量评价 由2名研究者独立依据预定的文献纳入标准对检索出的引文信息进行筛选，剔除明显不合格的文献，对肯定和不能肯定的文献检索全文后再进行筛选。如果文献中提供的信息不全面，或者有疑问、有分歧者，通过与作者联系获得信息后再决定取舍。如有分歧，讨论解决，必要时由第三位研究人员协助解决分歧。

根据Cochrane系统评价员手册和Jada 评分量表制定方法学质量评价表，对所有纳入文献互盲评分：①随机方法，正确和充分：据入院或就诊的先后次序编码，采用随机数字表或计算机统计软件如SAS等产生的随机序列分组；不充分：以入院顺序、住院号、出生日期等交替分组；不清楚：未描述随机方法又无法通过原作者核实的文献。②隐藏分组，正确和充分：产生分配序列者不参与纳入病例且采用不透光信封随机数字表或由计算机或专人产生并保密随机序列；不充分：未按上述方法隐藏随机序列；不清楚：未提及分配隐藏；未使用：未隐藏随机序列。③盲法：是否采用盲法，包括单盲、双盲或三盲。④失访及其处理：是否全程随访，是否报告失访人数，失访人数是否控制在10%以内。随机(描述了随机为1分，描述了具体随机方法加1分)；双盲(描述了盲法为1分，描述了具体盲法加1分)；失访病例(如描述了失访及失访原因为1分)。总分5分，0分为非随机研究，≥3分为高质量研究，讨论解决所有分歧。

1.4 资料提取 由2名研究者独立依据预定的文献纳入标准对检索出的引文信息进行筛选，剔除明显不合格的文献，对肯定和不能肯定的文献检索全文后再进行筛选。如果文献中提供的信息不全面，或者有疑问、有分歧者，通过与作者联系获得信息后再决定取舍。如有分歧，讨论解决，必要时由第三位研究人员协助解决分歧。

1.5 统计学方法 应用Rev Man5.0软件计数资料采用比值比(QR)统计；计量资料采用加权均数差(WMD)或均数差(MD)统计，两者均以95%可信区间(CI)表示。采用 检验分析各研究见的异质性，显著水平为α=0.01，如P≥0.10，I2≤50%，表明各亚组间异质性无统计学差异，采用固定效应模型；如P<0.10，I2>50%，表明各亚组间存在明显异质性，采用随机效应模型分析。

2 结 果

2.1 纳入研究文献基本信息 检索到与夫西地酸钠相关文献23篇，依据照文献纳入及排除标准，对文献进行筛选，最后纳入9篇合格文献，其中为1篇文英文，8篇为中文。共纳入病例786例，其中试验组395例，对照组391例，9篇文献均提到随机分组，但只有2篇〔12，13〕提到采用随机数字表法，其余7篇均未提到随机方法。所有文献均未报道分配隐藏、盲法及失访等。9个试验组间均衡性良好，Jadad 评分3分3篇，2分4篇，1分2篇。见表1。

表1 纳入研究文献基本信息

① 临床有效性；② 细菌清除率；③ 不良反应发生率

2.2 临床有效性评价 9篇文献〔5～13〕均对临床有效性做了研究，其中试验组395例，有效343例，有效率86.84%，对照组391例，有效332例，有效率84.91%。各研究间异质性较小(P>0.10，I2<50%)，故采用固定效应模型进行分析，见图1。Meta分析结果显示，试验组总有效率与对照组比较差异无统计学意义〔OR=1.17，95%CI(0.78～1.75)，P=0.44〕。

2.3 细菌清除率评价 6篇文献〔6，7，10～13〕均对细菌清除率做了研究，其中试验组分离细菌173株，消除133株，清除率76.88%，对照组分离细菌166株，消除140株，清除率84.34%。各研究间异质性较小(P>0.10，I2<50%)，故采用固定效应模型进行分析，见图2。试验组细菌清除率与对照组比较差异无统计学意义〔OR=0.60，95%CI(0.35～1.05)，P=0.07〕。

2.4 安全性评价 9篇文献〔5～13〕均对安全性做了研究，其中试验组393例，发生ADR 37例，ADR发生率9.41%，对照组389例，ADR 37例，ADR发生率9.51%。各研究间异质性较小(P>0.10，I2<50%)，故采用固定效应模型进行分析，见图3。Meta分析结果显示，试验组ADR发生率与对照组比较差异无统计学意义〔OR=1.00，95%CI(0.61～1.62)，P=0.99〕。

图1 两组临床有效性比较森林图

图2 两组细菌清除率比较森林图

图3 两组安全性比较森林图

3 讨 论

近年来由于二、三代头孢菌素的滥用，诱导细菌产生了超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)，如大肠杆菌、肺炎克雷白杆菌、产气杆菌等，临床一般首选碳青霉烯类。但头孢哌酮钠/舒巴坦钠中的舒巴坦借助自身的β-内酰胺环与超广谱β-内酰胺酶形成不可逆性结合，彻底阻断超广谱EBLS对头孢哌酮的灭活作用，使头孢哌酮对产超广谱EBLS的各种基因型细菌均有强大的抑制作用。同时，头孢哌酮可通过铜绿假单胞菌外膜3种孔蛋白通道，使更多头孢哌酮深入菌体内部，起到更大的杀菌作用的舒巴坦可以使头孢哌酮对产AmpCβ内酰胺酶和外排泵的铜绿假单胞的最小抑菌浓度(MICs)(抗菌药物抑制50%受试菌株生长所需的最低有效抑菌浓度)下降8倍〔4〕。因此，从理论而言，头孢哌酮钠/舒巴坦可用于ICU感染的初始经验性治疗。

本研究说明头孢哌酮钠/舒巴坦在临床中可用于经验性重症感染治疗。Meta分析准确性与纳入文献质量有关，由于本次纳入文献质量偏低，仅有2篇质量评价为B级，其余均为C级，多数研究随机方法不详，随机分配是否隐藏不清楚，是否采用盲法不明确，不排除个别研究数据不严谨，因此引起统计分析存在一定偏倚。因此准确结果仍需采用多中心大样本的随机对照试验进一步验证，以获得最佳证据。但是，现有证据表明，头孢哌酮钠/舒巴坦治疗重症感染安全、有效，可作为重症感染经验性治疗的首选药物，以延缓泛耐药细菌的产生。

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〔2014-11-09修回〕

(编辑 赵慧玲/曹梦园)

左 蕾(1987-)，女，医师，硕士，主要从事疼痛与重症研究。

R453.2

A

1005-9202(2017)07-1715-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.07.063