王观龙 杨钦河 李媛媛 邓远军 龚享文 张玉佩

(暨南大学医学院，广东 广州 510632)

活血化痰法治疗非酒精性脂肪性肝病疗效及安全性的系统评价

王观龙 杨钦河 李媛媛 邓远军 龚享文 张玉佩

(暨南大学医学院，广东 广州 510632)

目的 评价活血化痰法治疗非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的疗效及安全性。方法 在中国知网、维普、万方、PubMed、EMBASE、CENTRAL等数据库中检索从创建以来至2014年10月关于活血化痰法治疗NAFLD的随机临床对照试验文献，由研究人员对文献进行筛选和数据提取，并用RevMan5.2进行Meta分析。结果 纳入20篇文献，共1 810例NAFLD患者，其中活血化痰法组964例和西药组846例。Meta分析显示：活血化痰法组临床有效率(OR=3.40，95%CI:2.49～4.64，P<0.001)、肝功能谷丙转氨酶(ALT):MD=-11.00，95%CI:-14.43～-7.58，P<0.000 01、谷草转氨酶(AST):MD=-6.77，95%CI:-9.20～-4.34，P<0.000 01)〕；血脂〔总胆固醇(TC):MD=-0.36，95%CI:-0.56～-0.15，P<0.001、甘油三酯(TG):MD=-0.27，95%CI:-0.40～-0.14，P<0.000 1〕、肝/脾CT值(MD=0.16，95%CI:0.09～0.23，P<0.000 1)均优于西药组(P<0.05)。在安全性上，活血化痰法治疗NAFLD出现的不良反应少，但运用Jadad法对所选文献评分，大部分为低质量文献，具有很强的偏倚性。结论 活血化痰法能更有效地治疗NAFLD，且具有良好的安全性。因此，有必要开展更多高质量、前瞻性、多中心、大样本、随机、双盲临床试验加以验证。

活血化痰法；非酒精性脂肪性肝病；系统评价

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一种与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的获得性代谢应激性肝损伤。世界卫生组织已经将NAFLD认定为全球性的公共卫生问题〔1，2〕。脂肪肝属于中医“胁痛”、“癥瘕”、“ 痰证”、“瘀证”等病证范畴。运用中医药治疗NAFLD，能够改善NAFLD的临床症状和相应实验室指标〔3〕。高翔等〔4〕提出痰、瘀是NAFLD病因病机的关键，祛痰活血法是NAFLD的根本治法。活血化痰方药多具有降血脂、保肝降酶以及抑制肝纤维化形成的作用。因此，临床上运用该类方药治疗NAFLD可取得较好疗效，且中医药防治脂肪肝具有效果稳定、副作用小、适宜长期服用等优点。目前，中医药治疗NAFLD的临床报道越来越多，有大量成方、验方、自拟方等,但对活血化痰方药治疗NAFLD痰瘀互结证尚缺乏疗效和安全性评价。为进一步探讨活血化痰方药治疗NAFLD痰瘀互结证的作用，本文采用Meta分析方法对相关研究结果进行了合并，以评价活血化痰方药的疗效和安全性。

1 材料与方法

1.1 文献检索策略

1.1.1 计算机检索 在中国知网、维普、万方等数据库中检索中文文献，中文检索词：活血化痰、非酒精性脂肪性肝病、脂肪肝。在PubMed、EMBASE、CENTRAL数据库中检索外文文献，英文检索词：promoting blood circulation and reducing phlegm，nonalcoholic fatty liver disease，fatty liver。检索时间范围从创刊至2014年10月。

1.1.2 手工检索 在《中华肝脏病杂志》、《中国中西医结合消化杂志》、《中西医结合肝病杂志》、《中国中西医结合杂志》、《中华中医药杂志》等杂志中检索相关文献，检索年限从创刊至2014年10月。

1.2 文献纳入和排除标准

1.2.1 纳入标准 ①符合中华肝脏病学会脂肪肝和酒精性肝病学组制订的《非酒精性脂肪肝诊断标准》或临床诊断脂肪肝患者；②为随机对照试验(RCT)；③研究组运用活血化痰法与西药组比较。

1.2.2 排除标准 ①中英文以外的文献；②非RCT；③非治疗性的临床研究、动物实验及综述类文献；④除NAFLD外合并其他疾病；⑤组间均衡性差，两组无法比较的研究；⑥重复发表的研究取最新、最全的数据。

1.3 文献筛选及数据提取 由2名研究者独立阅读检索所获得潜在文献的题目、摘要及全文，依据纳入和排除标准确定最终纳入的文献，并进行交叉核对。纳入资料由2名作者分别摘录，资料提取的内容由2名作者在资料提取之前讨论决定。提取资料时，为避免主观偏见，隐去论文发表的刊物名称、年份以及作者的姓名。如遇分歧，可以由2名研究者讨论决定。提取以下数据：①研究设计概况，包括研究对象人口学特征、随机化分组方法、盲法实施等；②活血化痰法组与西药组的临床有效率、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、肝/脾CT值、不良反应等。

1.4 结局指标 ①临床有效率；②肝功能指标(ALT、AST)改变情况；③血脂(TC、TG)改变情况；④肝/脾CT值；⑤不良反应改变。

1.5 文献质量评价方法 综合 Jadad RCT评分法和 Cochrane 评价手册中RCT质量的标准进行评价，主要评价项目有：①随机方法是否正确；②是否采用盲法；③是否做到分配隐藏；④有无失访或退出，如有失访或退出时，是否采用意向治疗分析(ITT)。

1.6 统计学方法 利用RevMan5.2软件进行分析。首先对纳入条件的文献进行异质性(临床异质性和方法学异质性)分析，当各组研究呈同质性时(P≥0.1)，采用固定效应模型；当各组研究呈异质性时(P<0.1)，采用随机效应模型，然后根据异质来源对各研究进行分析。

2 结 果

2.1 纳入研究的特征及文献质量评价 通过计算机检索和手工检索，共获得171篇潜在相关文献。经过阅读题目、摘要和全文后，剔除不合格文献151篇，纳入合格文献20篇〔5～24〕，共1 810例研究对象，其中活血化痰法组964例，西药组846例。20篇文献提及分组方法，4篇(20%)文献〔16，21，22，24〕提及采用随机数字表法，1篇(5%)〔16〕文献采用中央随机方法，其余15篇(75%)文献仅提到随机而无具体方法，存在选择性高偏倚可能；仅有1篇〔16〕文献采用中央随机方法，体现了分配隐藏与盲法，其余文献均未使用，可导致实施高偏倚可能；只有2篇文献〔19，22〕报道了病例脱落或退出情况，这可能导致临床试验出现选择偏倚；19篇文献〔5～23〕对研究对象基线资料如性别、年龄等方面进行比较，使试验组间具有可比性。纳入研究的基本特征及质量评价见表1。

表1 纳入研究的基本特征及质量评价

R：活血化痰法组；C：西药组

2.2 临床疗效评价

2.2.1 临床有效率评价 16篇文献〔5～11，13～15，17，19，20，22～24〕报道了临床有效率，结果显示见图1。活血化痰法组与西药组相比，各研究间异质性较小(χ2=6.84，P=0.96，I2=0%)；采用固定效应模型计算合并后的综合效应；两者差异有统计学意义(OR=3.40，95%CI:2.49～4.64，P<0.001)。说明与西药组相比，活血化痰法治疗NAFLD能更好地提高临床有效率。

图1 两组临床有效率Meta分析图

2.2.2 肝功能改变 15篇文献〔5～8，12，13，16～24〕报道了ALT，结果显示见图2。活血化痰法组与西药组相比，各研究间异质性较大(χ2=76.18，P<0.001，I2=82%)，采用随机效应模型计算合并后的综合效应，两者差异有统计学意义(MD=-11.00，95%CI:-14.43～-7.58，P<0.000 01)；13篇〔5～8，12，13，17～21，23，24〕文献报道了AST，结果显示见图3。活血化痰法组与西药组相比，各研究间异质性较大(χ2=47.71，P<0.001，I2=75%)，采用随机效应模型计算合并后的综合效应，两者差异有统计学意义(MD=-6.77，95%CI:-9.20～-4.34，P<0.000 01)。结果表明，与西药组相比，活血化痰法治疗NAFLD能够更好地降低患者肝功能(ALT、AST)水平。

2.2.3 血脂改变 14篇文献〔5～8，12，13，15，17～22，24〕报道了TC，结果显示见图4。活血化痰法组与西药组相比，各研究间异质性较大(χ2=52.72，P<0.000 1，I2=75%)，采用随机效应模型计算合并后的综合效应，两者差异有统计学意义(MD=-0.36，95%CI:-0.56～-0.15，P<0.001)；15篇文献〔5～8，12，13，15，17～24〕报道了TG，结果显示见图5。活血化痰法与西药组相比，各研究间异质性较大(χ2=95.92，P<0.000 1，I2=85%)，采用随机效应模型计算合并后的综合效应，两者差异有统计学意义(MD=-0.27，95%CI:-0.40～-0.14，P<0.000 1)。结果表明，与西药组相比，活血化痰法治疗NAFLD能够更有效地降低患者血脂(TC、TG)水平。

图2 两组ALT改变Meta分析图

图3 两组AST改变Meta分析图

图4 两组TC改变Meta分析图

图5 两组TG改变Meta分析图

2.2.4 肝/脾CT值改变评价 4篇文献〔8,16,21,23〕报道了肝/脾CT比值的改变情况，结果显示见图6。活血化痰法组与西药组相比，各研究间异质性较大(χ2=7.37，P=0.06，I2=59%)，采用随机效应模型计算合并后的综合效应，两者差异有统计学意义(MD=0.16，95%CI:0.09～0.23，P<0.000 1)。结果表明，与西药组相比，活血化痰法治疗NAFLD更有利于改变肝/脾CT值。

图6 两组肝/脾CT比值改变Meta分析图

2.2.5 安全性评价 有4篇文献〔13，16，19，22〕提及不良反应，其中1篇〔16〕文献明确治疗中无不良反应发生；3篇〔13,19,22〕文献报道治疗中出现的不良反应为干、腹泻、恶心与胃部不适。其余16篇〔5～12,14,15,17,18,20,21,23,24〕文献未提及是否有不良反应的发生。

2.3 偏倚评价 对纳入研究的疗效及安全性进行漏斗图分析见图7，显示图形分布对称性差，表明有阴性研究结果未能发表或文献检索不够全面，说明纳入研究存在发表偏倚可能。

图7 两组临床有效性漏斗图

3 讨 论

NAFLD可发展为肝纤维化，甚至肝硬化、肝癌等，且NAFLD与心脑血管疾病、糖尿病、癌症等威胁人类健康的疾病发生具有密切相关性〔25，26〕。但目前NAFLD的发生发展机制尚未阐明，西医还没有有效的防治方法和措施，而中医药在治疗NAFLD时可以更好地发挥其多方位、多靶点的优势，积极探索中医药防治NAFLD的有效治则治法，具有重要的现实意义。

本研究遵循循证医学相关研究方法，运用Meta分析，对搜集到的活血化痰法治疗NAFLD的临床随机试验研究结果进行合并分析，克服研究结果不一致、单个试验样本量较小的缺陷，提高了统计检验效能，为临床实践和决策提供更可靠的证据。本研究结果表明，活血化痰法治疗NAFLD在临床疗效、肝功能改变、血脂改变、肝/脾CT值改变等方面均优于对照组；活血化痰法治疗NAFLD能有效地缓解患者症状，降低血脂，改善肝功能，改善肝脏影像学变化等，疗效肯定，作用显著。

本研究对搜集到的相关文献进行Meta分析，主要存在以下7方面不足之处：①所纳入的临床试验文献质量较低。可能导致研究结果可靠性下降。②所有文献均提到了随机字样，但只有4篇文献采用随机数字表，1篇文献采用中央随机方法，其余15文献没有说明具体随机方法，无法判断分组是否真正做到随机分配。③仅有1篇文献使用了分配隐藏和盲法，其余文献均未提及，可能存在来自研究者或受试者的主观因素所导致的偏倚。④本研究中仅有4篇文献提及不良反应。而规范的临床试验设计要对药物的不良反应进行观察和报道，这也是评价临床试验结果的标准。⑤仅有2篇文献提及随访和失访情况，导致无法对临床试验的远期疗效进行判断，这可能会夸大临床疗效，使研究结果缺乏科学性。⑥纳入文献均为国内文献，可能出现语言偏倚和选择性偏倚；漏斗图提示存在潜在的发表偏倚，这是因为在同类研究中，阳性结果比阴性结果的论文更容易被接受和发表。⑦本研究所纳入的20篇文献中患者的基线资料不一致，活血化痰方药的组成也不一致，西药组干预措施也不尽相同，各试验之间的同质性不高，导致现有的证据缺乏充分的说服力。

因此，进行Meta分析时，要制定严格的纳入标准和排除标准，确保纳入研究的同质性，同时对纳入的研究进行严格的质量评价。尽可能将具有同质性的高质量文献纳入研究。只有在临床和方法学上都具有一定的同质性的基础上，方可进入研究间的统计学异质性检验和下一步的合并〔27〕，从而增加Meta分析结果的说服力。本研究是对活血化痰法治疗NAFLD进行探讨，说明活血化痰法治疗NAFLD具有一定优势，值得在临床上提倡运用。今后有必要开展更多高质量的多中心、大样本、前瞻性、随机、双盲临床试验进行验证，为指导临床实践提供有力依据。

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〔2015-12-13修回〕

(编辑 苑云杰/曹梦园)

杨钦河(1961-)，男，博士，主任医师，博士生导师，主要从事中西医结合肝病研究。

王观龙(1990-)，男，硕士，主要从事中医药防治慢性肝病、脂代谢疾病研究。

R575

A

1005-9202(2017)07-1682-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.07.049