陈 蕾 孟 洁 刘国静 刘 永 王占聚

(潍坊医学院附属医院血液科，山东 潍坊 261031)

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改良的以硼替佐米为基础的化疗方案治疗老年复发/难治性多发性骨髓瘤的疗效

陈 蕾 孟 洁 刘国静 刘 永 王占聚

(潍坊医学院附属医院血液科，山东 潍坊 261031)

目的 探讨改良的以硼替佐米为基础的化疗方案(P-CTD方案)对老年复发/难治性多发性骨髓瘤的治疗效果。方法 选择44例老年复发/难治性多发性骨髓瘤患者，21例患者接受CTD方案治疗(环磷酰胺、沙利度胺、地塞米松)，23例患者接受P-CTD方案(硼替佐米、环磷酰胺、沙利度胺、地塞米松)进行治疗。上述患者共接受4个疗程的治疗，治疗结束后参照国际骨髓瘤工作组(IMWG)制定的多发性骨髓瘤疗效判定标准评估疗效，WHO标准判断不良反应。结果 CTD组患者接受治疗后，完全缓解(CR)和很好的部分缓解(VGPR)3例(14.3%)，部分缓解(PR)8例(38.1%)，病情稳定(SD)4例(19%)，病情进展(PD)6例(28.6%)，总有效(CR+VGPR+PR)11例(52.4%)。P-CTD组患者治疗后CR和VGPR 8例(34.8%)，PR 11例(47.8%)，SD 1例(4.3%)，PD 3例(13%)，总有效19例(82.6%)，P-CTD组缓解率优于CTD组(P<0.05)。两组患者各种不良反应相似(P>0.05)。结论 CTD方案和P-CTD方案均具有良好的安全性，P-CTD方案的缓解率优于CTD方案。

多发性骨髄瘤；硼替佐米；CTD方案

多发性骨髓瘤(MM)是一种常见的单克隆性恶性浆细胞病，目前尚无根治方法〔1，2〕。老年人是MM的高发人群，虽然近年来随着化疗方案的不断改进、干细胞移植技术的逐渐成熟以及各种新型化疗药物的不断出现，患者的缓解率和生存率得到了不断提高，但大部分老年患者多因身体状况差，合并心肺功能异常等原因不宜采用造血干细胞移植，且难以耐受足量疗程，因此探索出适合老年人的化疗方案显得尤为重要。本文将传统的CTD方案(环磷酰胺、沙利度胺、地塞米松)与硼替佐米联合应用治疗难治老年MM患者，取得了较好的疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2010年1月至2014年6月该院收治的老年复发/难治性MM患者44例，符合WHO诊断标准。全部病例均曾用MP(美法仑，泼尼松)、M2(司莫司丁、环磷酰胺、马法兰、地塞米松、长春新碱)、VAD(长春新碱、阿霉毒、地塞米松)等方案正规治疗2～3个疗程且效果欠佳。将患者随机分为两组，分别接受CTD和P-CTD化疗方案进行治疗。CTD组21例，男10例，女11例；年龄55～73(中位年龄65)岁；P-CTD组23例，男12例，女11例；年龄56～72(中位年龄66)岁。两组患者的AnnArbor分期、免疫球蛋白(Ig)分型以及国际预后指数(IPI)等指标基本均衡，无显著差异(P>0.05)，见表1。

1.2 治疗方案 CTD方案：环磷酰胺200 mg/m2，1～4 d静脉注射，地塞米松20 mg/d静脉滴注，连用4 d(1～4 d，9～12 d)，沙利度胺50 mg/d根据患者情况逐渐加量至200 mg/d，每4周为1个疗程。P-CTD方案：硼替佐米1.6 mg/m2皮下，第1、8、15天；沙利度胺50 mg/d根据患者情况逐渐加量至200 mg/d，环磷酰胺200 mg/m2，1～4 d静脉注射；地塞米松20 mg/d静脉滴注，第1～4，8～11，15～18天，每4周为1个疗程。上述患者接受2～4个疗程化疗，2个疗程后评价疗效。治疗前后监测患者外周血象、骨髓象、肝肾功能、Ig、β2-微球蛋白、尿常规、尿本周蛋白等指标的变化，有效病例继续治疗，如病情平稳则转入维持治疗，疾病进展患者更换其他方案。化疗同时常规给予质子泵抑制剂泮托拉唑保护胃黏膜，碳酸氢钠碱化尿液，保护肾功能。伴有骨质破坏或高钙血症的患者给予唑来膦酸治疗，发现白细胞减低患者给予重组人集落刺激因子升高白细胞治疗，血小板减低患者根据减低程度选择皮下注射重组人白介素11或输注血小板治疗，如并发感染，则予抗生素治疗。

表1 患者基本临床特征(n)

1.3 疗效观察 疗效评估参照国际骨髓瘤工作组(IMWG)制定的MM疗效判定〔3〕：分完全缓解(CR)、很好的部分缓解(VGPR)、 部分缓解(PR)、病情稳定(SD)和病情进展(PD)，达到CR、VGPR和PR为有效。总有效率(RR)=(CR+VGPR+PR)/总例数×100%。药物不良反应按照WHO分度标准分为Ⅰ～Ⅳ级，Ⅰ级(轻度)、Ⅱ级(中度)、Ⅲ级(重度)、Ⅳ级(威胁患者生命)，化疗1个疗程以上即可进行评估。

1.4 统计学方法 应用SPSS10.0统计学软件对数据的组间比较进行χ2检验。

2 结 果

2.1 疗效观察 CTD组患者接受治疗后，CR和VGPR 3例(14.3%)，PR 8例(38.1%)，SD 4例(19%)，PD 6例(28.6%)，RR 11例(52.4%)。P-CTD组患者治疗后CR和VGPR 8例(34.8%)，PR 11例(47.8%)，SD 1例(4.3%)，PD 3例(13%)，RR 19例(82.6%)。P-CTD组疗效优于CTD组(χ2=4.62，P=0.03)。

2.2 不良反应 两组患者均有不良反应发生，多以Ⅰ～Ⅱ级为主。非血液学不良反应多为胃肠道症状如恶心、呕吐、腹泻、便秘，部分患者出现感染以及周围神经病变。其中感染主要以肺部为主，经抗感染抗病毒治疗后好转，周围神经病变表现为四肢麻木、疼痛等症状，给予营养神经等对症支持治疗后症状明显缓解，P-CTD组周围神经病变高于CTD组，可能与加用硼替佐米有关。血液学不良反应为白细胞减少、贫血和血小板减少等，经粒系集落刺激因子(G-CSF)促进粒细胞生长，输注红细胞或血小板后症状缓解。两组患者不良反应类似，组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两种化疗方案不良反应比较(n)

3 讨 论

MM目前仍被认为是一种难以治愈的血液系统恶性肿瘤，近年来随着各种靶向药物的出现，使骨髓瘤患者的生存率得到很大提高，然而绝大多数骨髓瘤患者最终将复发或出现耐药。目前认为在经过系统治疗2个月后进展或补救治疗效果较差的称为复发性骨髓瘤〔4～6〕。该类患者预后较差，治疗上以造血干细胞移植和化疗为主，但造血干细胞移植对老年患者风险极大，一般很少采用；而常规化疗的耐药率较高，不良反应较多，完全缓解率低，加之老年MM患者心、肺及肾等基础疾病较多，耐受性差，患者多因感染、心脏、肝、肾功能损害等情况被迫终止治疗〔7，8〕。因而对于老年难治性MM患者的治疗多采用安全性高、不良反应较小的治疗方案。

CTD方案是一种针对MM患者的低毒高效化疗方案，能明显改善不适合做自体移植MM患者的生存率，在临床中应用广泛。Morgan等〔9〕应用CDT联合G-CSF动员患者外周干细胞的增殖取得良好的疗效。Chang等〔10〕证实CTD方案能有效提高MM患者的2年无事件生存和总生存率。硼替佐米是第一个临床应用治疗复发或难治的MM的蛋白酶体抑制剂，大量数据表明复发难治性MM患者采用硼替佐米治疗能显著提高有效率，延长生存期。硼替佐米与传统药物或新药联用往往能产生协同效应，克服或逆转耐药并且提高机体对特定药物如环磷酰胺、地塞米松等的敏感性〔11〕。国内有学者应用硼替佐米联合地塞米松治疗MM，取得了良好的效果，与传统化疗方案相比，Meta分析证实MM患者的缓解率得到较大提高〔12～14〕。近年来，越来越多的文献支持，与传统的静脉给药途径相比，皮下注射硼替佐米的疗效并无降低，虽然皮疹发生率有所增加，但周围神经病变发生率明显降低，具有更好的安全性〔15〕。文献证实，经皮下注射途径应用硼替佐米，能有效提高MM患者特别是难治性或复发性MM患者的缓解率和生存率〔16，17〕。课题组选用皮下注射方式给患者应用硼替佐米并与传统的CTD方案连用治疗难治/复发性MM，硼替佐米的使用剂量为1.6 mg/m2皮下，第1、8、15天应用，与国外研究方案相似〔18，19〕，在国内也有类似报道〔20〕。本研究结果证实，P-CTD方案优于CTD方案，且不良反应相似，多为血小板减少、贫血、恶心呕吐、腹泻、便秘以及周围神经病变等且多在3级以下。两组治疗方案均未发生严重的不良反应，患者可耐受。

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〔2015-12-15修回〕

(编辑 苑云杰/曹梦园)

潍坊市科学技术发展计划(No.2014WS058)；潍坊市卫生局科研项目计划(No.2013070)

王占聚(1963-)，男，副主任医师，硕士，硕士生导师，主要从事血液病临床工作研究。

陈 蕾(1979-)，女，主治医师，硕士，主要从事血液肿瘤临床研究。

R733.73

A

1005-9202(2017)07-1657-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.07.038