马小兰

江苏省泰州市中医院检验科 (江苏 泰州， 225300)

原发性肝癌(肝癌)是我国最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率均较高，因此肝癌的早期诊断及筛查对于降低肝病患者的死亡率至关重要。其中AFP是临床上最常用的筛查肝癌的肿瘤标志物，当肝脏发生癌变时，患者血清中的AFP水平会明显升高，但仍有一部分患者的AFP检测结果为假阳性，因此如果只进行AFP检测就会产生漏诊误诊的现象[1，2]，为此，临床上常采用AFP、AFP-L3及GP73联合检测的方法筛查肝癌，并取得了较满意的结果。但目前尚无这方面的Meta分析报告，为了进一步证实血清AFP-L3和GP73检测对肝癌诊断的重要价值，我们对2016年12月31日以前已发表的关于AFP-L3和GP73检测对肝癌诊断价值的文献进行了Meta分析，以期为临床提供循证医学依据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入标准 ①均为病例对照研究；②分组明确清晰，文献中至少包含肝癌组和肝硬化组；③含有健康对照组。

1.2 文献排除标准 ①有关肝癌的综述、基础研究、病例报告等；②研究中数值不明确或印刷错误的文献；③临床资料交代不清或研究内容差异较大的研究。

1.3 检索策略 在中国知网(CNKI)、万方数据库上检索已发表的关于血清AFP-L3和GP73检测对肝癌诊断价值的相关文献，检索年限均从建库截止至2016年12月31日。其中中文检索词包括“甲胎蛋白、甲胎蛋白异质体、高尔基体蛋白73、联合检测、肝癌、肝硬化”等；英文检索词为“AFP-L3，GP73，HCC，hepatic cirrhosis，China”等。对其进行文献质量评价和资料提取，采用RevMan5.3进行Meta分析。

1.4 统计学方法 采用RevMan5.3对数据进行分析。区间估计采用95%CI，以P<0.05为差异具有统计学意义。异质性分析：当I2<50%时，即P>0.1认为各研究间无异质性，反之，当I2>50%时，即P<0.1认为各研究间存在统计学异质性；然后根据异质性的大小，采用固定效应模型或随机效应模型进行数据的合并分析。发表偏倚采用倒漏斗图分析。

2 结果

2.1 纳入文献的基本情况及质量分析

2.1.1 纳入文献的基本情况 在CNKI、万方数据库上共检索到27篇已发表的关于血清AFP-L3和GP73检测对肝癌诊断价值的文献，进一步阅读后，最终纳入8篇[4～11]；研究对象共计1742例，其中肝癌组521例，肝硬化组367例，肝炎组391例，健康组443例，其他消化系统恶性肿瘤20例。所有文献均对分组方法等情况进行了相关描述。见表1。

表1 纳入文献的基本情况

2.1.2 纳入文献的质量评价 采用诊断准确性研究的质量评价量表(QUADAS-2)对纳入文献进行质量评价。纳入的8篇文献中，对“疾病谱是否能够代表临床上实际接受该检查的患者群”持“肯定”回答的符合率为50%，提示研究存在疾病谱偏倚；对“是否清晰明确地描述了研究对象的纳入标准”持“肯定”回答的符合率为100%；对“金标准和待评价试验检测的间隔时间是否足够短，以避免出现疾病病情变化”持“肯定”回答的符合率为0；对“是否所有的样本或随机选择的样本均接受了金标准试验”持“肯定”回答的符合率为37.5%；对“待评价试验的结果判读是否是在不知晓金标准试验结果的情况下进行”持“肯定”回答的为0；对“待评价试验的实施过程描述得是否详细，是否具有可重复性”持“肯定”回答的符合率为100%；对“金标准的实施过程描述得是否详细以及有可重复性”持“肯定”回答的为12.5%；对“是否报道了无法解释的或中间试验的结果”持“肯定”回答的为0。

2.2 分析指标

2.2.1 肝癌组GP73和AFP-L3阳性检出率 3篇文献[4～6]对肝癌患者中GP73和AFP-L3的阳性检出率进行了报道，各研究间存在统计学异质性(I2=54%，P<0.10)，采用随机效应模型进行合并分析，得出：在肝癌患者中，GP73的阳性检出率要高于AFP-L3，差异有统计学意义(OR=3.29，95%CI：1.59～6.79，P<0.01)。(见图1，图2)。

2.2.2 肝癌组与肝硬化组患者AFP-L3水平比较 有5篇文献[4，7～10]对肝癌组与肝硬化组AFP-L3的水平进行了统计，各研究间存在统计学异质性(I2=54%，P<0.10)。采用固定效应模型进行合并分析，肝癌组AFP-L3水平显著高于肝硬化组，差异有统计学意义(SMD=1.36，95%CI：1.18～1.54，P<0.01)(见图3，图4)。

2.2.3 肝癌组与肝硬化患者组GP73水平比较 有6篇文献[4，7～11]对肝癌组与肝硬化组GP73水平进行了统计，各研究间存在较大的统计学异质性(I2=91%，P<0.10)。采用随机效应模型进行合并分析，肝癌组GP73水平显著高于肝硬化组，差异有统计学意义(MD=60.59，95%CI：46.96～74.22，P<0.01)(见图5，图6)。

图1 肝癌组患者GP73和AFP-L3阳性检出率对比-森林图

图2 肝癌组患者GP73和AFP-L3阳性检出率对比-漏斗图

图4 肝癌组与肝硬化组患者AFP-L3的比较-漏斗图

图3 肝癌组与肝硬化组患者FP-L3的比较-森林图

图5 肝癌组与肝硬化组患者GP73水平的比较-森林图

图6 肝癌组与肝硬化组患者GP73水平的比较-漏斗图

3 讨论

我国是原发性肝癌高发区，2012年《肿瘤登记年报》报道我国肝癌发病率排在所有恶性肿瘤的第4位，而死亡率仅次于肺癌，排在所有癌症死亡的第2位，我国每年新发和死亡的肝癌患者均占全球总数的54%左右，并且随年龄的增长，我国肝癌的发病率和死亡率均呈上升趋势，80岁左右达到高峰[12，13]。因此早期发现、确诊HCC，对其进行有效的干预治疗对于改善肝癌患者的预后及降低死亡率至关重要。目前，对于肝癌早期诊断多通过甲胎蛋白(AFP)检测联合影像学进行。其中，AFP是我国目前最常用的检测肝癌的肿瘤标志物之一，但有研究报道称，AFP在肝癌早期诊断中有较高假阴性率[14]，因此临床上多采用AFP与其他肝癌血清标志物联合检测的方法进行肝癌的早期诊断，如 AFP-L3 、GP73等[15，16]。其中AFP-L3仅存在于肝癌患者中，当AFP-L3>15%时多提示可能患有HCC。另外，多篇文献报道指出AFP-L3可作为HCC辅助检查的标志物[17，18]。GP73是目前研究较多的肝癌血清标志物之一，可用于HBV相关性肝癌的早期诊断及复发病情的评估。GP73在病变肝组织中表达上调，Mao等[19]通过对4217例(其中，肝细胞癌患者789例)样本进行GP73检测得出：当GP73阈值为8.5 RU时，诊断肝癌的敏感度和特异度均远高于AFP。但由于GP73在肝病进展的整个过程中均可表达，因此其作为HCC诊断的特异性会有所下降[19]。因此，临床上常与AFP、AFP-L3等肝癌血清标志物结合来看。

为了进一步证实血清AFP-L3和GP73检测对我国肝癌筛查的诊断价值，本研究筛选并整理了2016年12月31日之前在万方医学网、中国知网上发表的关于血清AFP、AFP-L3和GP73检测对肝癌诊断价值的相关文献共8篇，包括肝癌组521例，肝硬化组367例。8篇文献中，有3篇文献[4～6]报道了肝癌患者血清GP73和AFP-L3阳性检出率的情况，通过对纳入的数据采用随机效应模型进行合并分析得出：肝癌患者GP73的阳性检出率显著高于AFP-L3的阳性检出率(OR=3.29，95%CI：1.59～6.79，P<0.01)。对肝癌患者GP73和AFP-L3阳性检出率绘制森林图(图1)和倒漏斗图(图2)，除图1中的一条横线与无效竖线相交外，其余两条横线均在无效竖线右侧，且不与其相交，另外，图2所示倒漏斗图基本对称且所有数据均位于漏斗内，因此肝癌患者GP73的阳性检出率高于AFP-L3这一结果具有一定的可靠性，但由于纳入文献数量较小，因此还有待进一步研究。

另外，本研究中，有5篇文献[4，7～10]对肝癌组与肝硬化组患者血清中的AFP-L3水平进行了统计，结果显示：肝癌组患者的AFP-L3水平要显著高于肝硬化组(SMD=1.36，95%CI：1.18～1.54，P<0.01)。6篇文献[4，7～11]对肝癌组与肝硬化组患者血清中的GP73水平进行了统计，对纳入数据采用效应模型进行合并分析得出：肝癌组患者的GP73水平显著高于肝硬化组(MD=60.59，95%CI：46.96～74.22，P<0.01)。另外，分别对肝癌组与肝硬化组血清中AFP-L3和GP73绘制倒漏斗图(图4和图6)，除外图6中一项数据不在倒漏斗图内，图形基本对称，因此认为分析的结果有一定的可靠性，存在的发表偏倚比较小。

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