娄海山

河南省许昌市人民医院感染科 (河南 许昌， 461000)

慢加急性肝衰竭(ACLF)是临床上常见的肝衰竭类型，大约60%的病因是乙型肝炎病毒感染，大多数病情较重，预后不良，病死率高[1]。核苷(酸)类似物抗病毒药物能够有效抑制HBV DNA复制，降低病毒与机体的免疫反应，避免肝细胞进一步坏死，改善患者肝功能及其预后，是治疗肝衰竭患者的重要手段之一。恩替卡韦作为《2012年肝衰竭诊治指南》肝衰竭患者治疗推荐用药之一，研究显示可在短期内达到迅速、完全的病毒学应答，但其应用可能与导致长期黄疸不退、出现腹水和肝性脑病的发生有关，短期病死率仍较高[2]。长期以来，中医药在防治慢性乙型肝炎(CHB)及肝衰竭方面积累了丰富的经验和发挥了重要的作用。笔者在近年来大量临证中发现，ACLF患者辨证属热毒瘀阻型居多，故采取解毒凉血化瘀法进行辨证施药，并配合恩替卡韦进行治疗，短期生存率较单纯西药明显提高，并发症及病死率明显减少和降低，总体上提高了临床疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2013年6月至2016年3月于我院肝病科住院治疗的156例ACLF患者作为研究对象，依据随机数字表将所有入选患者分为治疗组(102例)和对照组(54例)。两组患者年龄、性别、起病时间和分期等基本资料比较，差异均无显著性意义(P﹥0.05)，具有可比性，详见表1。本研究经过医院医学伦理委员会审核通过。

表1 两组患者一般临床资料比较

1.2 纳入与排除标准 ①西医诊断标准参照《2012年肝衰竭诊治指南》[3]ACLF相关标准进行；②中医诊断标准及辨证标准：中医诊断按照《中药新药临床研究指导原则》[4]进行，属于热毒瘀阻型；③3个月内未进行抗病毒等相关治疗；④自愿参加本次试验，签署知情同意书并获得全程随访者。排除：①其它如酒精性肝病、药物性肝病、自身免疫性肝炎引起肝衰竭者；②伴随肝癌及其它肿瘤转移至肝脏者；③合并甲型、丙型、丁型、戊型肝炎病毒及EB病毒、巨细胞病毒、人类免疫缺陷病毒重叠感染者；④合并严重感染、消化道大出血、急慢性心力衰竭、脑水肿及肝肾综合征等疾病者；⑤妊娠患者；⑥患者依从性差，中途放弃治疗者。

1.3 治疗方法

1.3.1 内科基础治疗 包括静脉输注新鲜血浆、甘草酸制剂、还原型谷胱甘肽、肝细胞生长素、门冬氨酸鸟氨酸及腺苷蛋氨酸等护肝、解毒、退黄、促肝细胞生长药物及支持治疗。

表2 两组患者治疗前后肝功能相关指标比较

与本组治疗前比较，△P<0.05;与对照组同期比较，#P<0.01

1.3.2 对照组 在内科基础治疗的基础上加用恩替卡韦治疗。恩替卡韦片(中美上海施贵宝制药有限公司，国药准字H20080798)0.5mg口服，1次/d。观察12周。

1.3.3 试验组 在对照组治疗的基础上加用中药治疗。方药以凉血解毒化瘀经验方加减。药物组成：赤芍 60g、大黄、元胡、厚朴各15g、牡丹皮、败酱草、白花蛇舌草各30g、茵陈、黄柏、栀子各20g、郁金、枳实各12g、甘草10g。每日 1 剂，水煎取汁300mL，于早、中、晚餐后温服，每次100mL，疗程为 12周。血瘀盛者可加用桃仁、红花、川芎；阳虚水泛者加用肉桂、白术、茯苓皮、大腹皮；热盛者加菊花、蒲公英、紫花地丁。

1.4 观察指标及检测方法 ①观察两组患者的生存率及生存时间,治疗12 周非肝移植患者的生存率及平均生存时间。从入院治疗至随访结束仍存活定义为生存，住院期间及出院后随访时间内死亡定义为死亡。②观察两组患者入院前、治疗12周后的肝功能[丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、总胆红素(TBil)、白蛋白(Alb)、甲胎蛋白(APF)]。采用贝克曼公司生产的DXC-800型全自动生化分析仪统一测定。③观察两组患者的HBV DNA阴转情况，一般将HBV DNA小于102拷贝/mL定为阴性。HBV DNA测定采用聚合酶链反应法，试剂盒购自深圳匹基生物工程股份有限公司。④观察两组患者入院前、治疗12周后的凝血功能[凝血时间(PT)、凝血酶原时间活动度 (PTA )]。凝血功能采用Sysmex CA-1500 自动血液凝血分析仪进行检测。

1.5 疗效评定标准 参考《中药新药临床研究指导原则》[4]拟定临床疗效标准。显效：临床症状、阳性体征消失，凝血功能、肝功能基本恢复正常；有效：临床症状、体征明显好转，TBil下降至10 倍以下，PTA升至 40% 以上；无效：症状无好转，TBil下降不明显或上升，或出现胆酶分离，或 PTA 无明显变化，或治疗过程中患者死亡、自动出院。

2 结果

2.1 两组患者治疗12周后生存率与平均生存时间比较 所有患者随访至治疗12周时，试验组死亡29例，存活73例，生存率为71.6%；对照组死亡30例，存活24例，生存率为44.4%，实验组生存率明显优于对照组(P<0.01)。试验组和对照组平均生存时间分别为67.8d和43.6d，试验组平均生存时间明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.2 两组患者治疗前后肝功能相关指标情况 见表2。

2.3 两组患者治疗前后凝血功能情况 见表3。

表3 两组患者治疗前后凝血功能比较

与本组治疗前比较，△P<0.05；与对照组同期比较，*P<0.05

2.4 两组患者治疗后HBV DNA转阴率比较 治疗12周后，试验组和对照组HBV DNA转阴率分别为57.5%(42/73)和44.0%(11/25)，试验组HBV DNA转阴率明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.5 两组患者临床疗效比较 见表4。

表4 两组患者临床疗效比较[n(%)]

与对照组比较，#P<0.01

3 讨论

目前普遍认为HBV的感染和再激活是慢性乙型肝炎病毒相关慢加急性肝衰竭患者发病的最主要原因[5]。其主要机制是宿主感染HBV后，通过与人体基因整合，诱发以细胞毒性T淋巴细胞和迟发型变态反应为主要效应的细胞免疫反应，导致大片肝细胞坏死，迅速进展为肝衰竭，其短期病死率高达50～70%[6]。人工肝支持和肝移植虽可提高ACLF患者的生存率，但因医疗费用高、护理繁琐、手术风险高、肝源稀缺等局限性，在很大程度上限制了其使用。目前，临床上常规内科综合治疗仍然是ACLF最常用的手段，其中抗病毒治疗是最重要的一环，它可以早期、快速、有效抑制HBV复制，减少肝细胞间相互传播，同时降低肝细胞膜上的靶抗原表达，减轻细胞毒性 T 细胞(CTL )对受感染肝细胞的攻击，从而减轻肝细胞损伤。

大量临床研究显示[7，8]，核苷酸类抗病毒药物对乙型肝炎肝衰竭有较好的治疗作用，可提高临床疗效，改善肝功能，降低死亡率。其中，恩替卡韦是作用最强的核苷酸类抗病毒药物之一，具有强效抑制 HBV 复制的作用，并且耐药发生率低，不良反应少，其安全性高，目前已作为慢性乙型重症肝炎较理想的终末期肝病的一线和首选抗病毒药物。占国清等人[9]将68 例慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者分为治疗组和对照组，对照组采用常规内科治疗，治疗组在对照组的基础上加用恩替卡韦，结果显示，在早中期肝功能衰竭患者中，治疗组存活率均显著高于对照组，并且在治疗12周后，治疗组患者血清 HBV DNA水平和血清总胆红素明显降低，白蛋白和凝血酶原活动度明显升高，差异均有统计学意义，而对照组治疗前后上述指标无明显变化。本研究对照组采用内科常规治疗联合恩替卡韦治疗，结果与上述研究相似。以上研究表明，在内科综合治疗的基础上予抗病毒治疗，可有效抑制 HBV 复制，改善肝功能以及提高短期生存率。但是，对病情较重的ACLF患者，恩替卡韦并不能很好的降低死亡率，改善临床症状的效果也不能令人满意。Yan Y[10]研究显示，终末期肝病模型(MELD)评分>30 的 HBeAg 阴性 ACLF 患者即使给予恩替卡韦治疗，病死率仍高达 95.8%。任金才等人[11]根据《肝衰竭诊治指南 》的ACLF为诊断标准，即选择TBil大于 171umol/L病例，分为治疗组和对照组，对照组采用常规内科治疗，治疗组在对照组的基础上加用恩替卡韦，结果显示，两组患者肝功能、凝血功能相关指标和MELD评分比较，差异均无统计学意义(P>O.05)。治疗12周后，治疗组生存率仅为35.7%。本研究对照组采用与上述研究相同诊断标准和治疗方法，治疗12周生存率为44.4%，研究结果与上述研究相似。

肝衰竭属中医学“急黄”、“瘟黄”、“鼓胀”等范畴[12]，中医学认为肝衰竭的病因是感受湿热疫毒之邪。其病机主要是毒热炽盛内陷，迫血妄行，湿浊蒙蔽清窍，气机升降失常，最终导致热毒瘀互结，病位主要在肝胆脾胃，因热毒炽盛，上可犯肺逆传心包，下必侵及肾、小肠、膀胱，弥漫三焦，病机错综复杂[13]。笔者长期临证中发现，本病临床表现虽然多种多样，但基本病因和病理不外乎“热”、“毒”、“瘀”，热为致病之因，瘀为病变之本，毒为病情加剧之源，热盛则毒盛，毒盛则瘀甚，瘀甚必生毒，最终形成热毒瘀互结，故治疗重在凉血解毒化瘀，本研究笔者采用自拟凉血解毒化瘀方，方中以赤芍凉血化瘀，并能专清肝中瘀热，大黄泻下攻积、通腑逐瘀，牡丹皮活血凉血，共为君药；茵陈利胆退黄、败酱草、黄柏清热燥湿、白花蛇舌草清热解毒，栀子凉血解毒除湿，共为臣药；佐以元胡、郁金活血化瘀，解郁疏肝，厚朴、枳实行气导滞散结；甘草调和诸药。诸药合用，共凑活血化瘀、凉血解毒和利胆退黄之效。现代药理研究显示，上述中药具有不同程度的保肝护肝、改善肝脏微循环、止血、降低转氨酶、利胆消炎、抑制免疫损伤和促进肝细胞组织增生等作用。

在本研究中，治疗组肝功能和凝血功能相关指标如ALT、AST、TBil、AFP、PT和PTA等明显改善，改善幅度大于对照组；治疗12周后，平均生存时间和生存率显著高于对照组， HBV DNA转阴率也显著高于对照组，差异均有统计学意义。结果提示，恩替卡韦联合解毒凉血化瘀中药对ACLF患者抗HBV病毒效果好，改善肝功能作用明显，能提高生存率和生存时间，较单一恩替卡韦疗效更佳。治疗组总有效率高达65.7%，与目前国内相关研究相似。

综上所述，恩替卡韦联合解毒凉血化瘀法为主辨证治疗ACLF，可显著抑制病毒复制，明显改善患者肝功能和凝血功能，大大提高了患者生存时间和生存率，近期疗效颇为显著，值得临床推广应用。

[1] 徐启桓,许镇,舒欣,等. 抗病毒治疗对不同分期的乙型肝炎相关慢加急性肝衰竭患者短期生存率的影响[J].中山大学学报(医版),2010,31(3):381-383.

[2] 李文庭,吴晓玲,朱传龙,等.核苷(酸)类似物治疗乙型肝炎慢加急性肝衰竭患者疗效观察[J].中西医结合肝病杂志,2012,22(6):337-339.

[3] 中华医学会感染学分会肝功能衰竭与人工肝学组．肝功能衰竭诊疗指南[J].中华传染病杂志,2006,24(6):422-425．

[4] 郑筱萸.中药新药临床研究指导原则(试行)[M].北京：中国医药科技出版社,2002：143-151.

[5] Jalan R,Yurdaydin C,Bajaj JS,etal.Toward an improved definition of actue-on-chronic liver failure[J].Gastroenterology 2014,147(1)：4-10.

[6] Sun LJ,Yu JW,Zhao YH,etal.Influential factors of prognosis in lamivudine treatment for patients with acute-on-chronic hepatitis B liverfailure[J].J Gastroenterol Hepatol,2010,25(3):583-590.

[7] 朱洪芳，吴广利，马蜂振，等.核苷酸类似物治疗乙型肝炎病毒相关性肝衰竭的临床观察[J].肝脏，2014,19(3)：195-197.

[8] 刘必铿,高海兵,林太杰,等. 恩替卡韦治疗 46 例 HBV 相关慢加急性肝衰竭临床分析[J].肝脏,2015,20(6):438-440.

[9] 占国清,李 芳,李 刚,等.恩替卡韦治疗慢加急性乙型肝炎肝衰竭近期疗效评价[J].实用肝脏并杂志,2013,16(1):32-34.

[10] Yan Y,Mai L，Zheng YB,etal.What MELD score mandatesuse of entecavir for ACLF-HBV HBeAg-negative patients[J]．World J Gastroenterol．2012,18(33)：4604-46O9．

[11] 任金才,宋建华,宋 铮,等.恩替卡韦治疗慢加亚急性乙型肝炎肝衰竭临床观察[J].实用肝脏并杂志,2015,18(6)：603-605.

[12] 祖红梅,赵鹏飞.自制中药汤剂联合乳果糖保留灌肠治疗肝衰竭肠源性内毒素血症临床观察[J].山东医药，2013,53(31)：72-74.

[13] 陈玉芹,王民.常用活血化瘀类中药的应用分析[J].中国医药指南,2014,12(27)：252-253.