韩晗

【摘 要】 检查审评过程中，发现有部分大输液生产企业使用的水浴式灭菌器容积越来越大。国家食品药品监督管理局药品认证中心及众多专家的结论是存在很大风险。但目前很少有人研究其风险性，并对其进行质量风险管理研究。所以以此问题立论展开研究。

【关键词】 大输液产品 水浴式灭菌器 质量风险管理 FMEA方法

综述

当前在2010版药品GMP的检查审评过程中，发现有部分输液生产企业使用的水浴式灭菌器容积越来越大，有的甚至已经达到100m3左右。企业未能提供足以控制容积几倍增大后的风险评估和解决方案，以及完整的验证数据。类似的现象在全国各地有蔓延的趋势，若不加以重视，输液产品工艺中最关键的环节，即最终灭菌可能出现无法预计的可变性和风险。因此，国家食品药品监督管理局药品认证中心召集各方专家，就应用于输液最终灭菌的水浴式灭菌器的容积增加形成的风险和解决方案进行了广泛深入的讨论，达成了一些共识。会议一致认为原有的状况是不符合GMP中质量源于设计的基本原则的。灭菌器的设计和建造是灭菌能力能否保证的关键因素，研发过程和测试数据要做大量工作，不仅在工厂里做，而且要到药品生产企业去做，做产品的适应性和符合性测试，包含挑战试验等等。整个构成都应该贯彻QbD质量源于设计的理念，灭菌器的质量首先取决于设计确认。灭菌器容积的变化不是一个简单放大的过程，它更是一个结构变更，这必须以不增加灭菌不完全风险为原则。

1 质量风险管理

定义：在整个产品生命周期中就药品的质量风险进行评估、控制、沟通和审核的系统过程。与质量体系相结合，是一项指导科学性和实践性决策用以维护产品质量的过程。

2010版药品GMP有如下规定：

第十三条 质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。

第十四条 应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。

第十五条 质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应。

2 大型水浴式灭菌器的质量风险管理

大型水浴式灭菌器的质量风险管理主要针对在在灭菌器工艺验证期间，我们着重观察和分析了整个产品灭菌工序，质量控制等方面，推断并得出结论：对于注射产品生产来说，灭菌过程基本能够达到所需的无菌置信级别。

考虑灭菌循环属于过热灭菌，灭菌前的生物负载基本已经达到无菌置信级别，使用适宜的生物指示剂和温度传感器并选择适当的方法来进行工艺验证。

对于生产过程的考量主要包括灭菌循环控制，可重复性，监控性，符合性，可接受性。尤其需要考虑一下方面：

控制改进：在验证前需完成的灭菌循环的温度和压力控制的改进是非常重要的，因此这些都是急需完成的物理性工作。

仪器调整：安装独立图表记录器和额外的设备（额外温度和压差）成为投产准备阶段花费时间最长的工作。不过，由于这些都不会影响设备的性能，只是一些监控。所以，虽然在FMEA报告中这些都是紧急工作，他们不需要在验证工作开始前完成。

水的规范测试和定义：获得一些水质定量数据和水质恶化情况是当务之急。包装密封性等测试可以增加对于包装的信任程度。对观察项有非常多的解决方案，但由于我们对于观察项定量的数据不是非常多。因此这只是万里长征第一步。

性能说明：性能问题应该从物理性调整开始，因为物理新调整会影响的设备性能，在FMEA和上诉文字中已有阐述。性能确认也会需要相关的产品，诸如原料等的准备，这在验证之前应列入工作日程。

3 大型水浴式灭菌器的全面质量风险管理实施措施

对赤峰某大输液药企的大型水浴式灭菌器进行全面质量风险管理应用。

根据初次的观察后提出潜在风险点和解决方案的建议，灭菌器供应商进行了相应的整改和修完善

并就以上情况，拟定风险点，并就风险点进行风险级别大小分析，同时提出具体解决措施方案。并就解决措施对风险点产生的良性影响进行分析。最后输出FMEA表格。

4 结论与展望

本文研究对象是大输液灭菌用大容量水浴式灭菌器的质量管理风险控制，2010年发布的新版药品良好生产规范GMP着重提高了其质量控制要求。这就使得药品生产环境质量风险管理的应用研究成为当务之急。用于大输液的水浴式灭菌的体积则越来越大，其风险也越来越大，但目前我国很少有人去通过质量管理风险控制的角度研究其质量和风险水平。

本文系统地引入风险管理理念，将质量风险管理直接应用到大输液灭菌用大容量水浴式灭菌器的评估中，从而使得产品的无菌性得到有效保障。而如果不应用质量风险管理进行分析和改进，则其存在的风险非常高。这充分了显示了质量源于设计Quality of design这个理念的正确性。通过风险管理对灭菌工艺的整个流程进行控制能够有效确保其无菌质量，并为无菌药品提供良好的质控保障。

本文强调风险管理理念，以确保产品质量源于设计。产品质量首先是设计出来的，其次才是制造出来的。通过本文的风险评估，将质量管理从制造阶段进一步提前到设计阶段，并将质量控制扩展到灭菌工艺的全过程。

本文提出的探索大输液灭菌用大容量水浴式灭菌器的质量管理风险控制具有一定的理论意义和工程应用价值。

本文的研究虽然取得了初步的成功，但依然任重道远，尚有许多有待进一步深入进行的研究工作，这里择其要者简要讨论如下：

目前质量风险管理的工具很多，各种工具之间互有利弊，本文中应用的是FMEA方法。除此之外，还有HACCP等支持性统计工具。如果对一个工程使用多个风险管理工具的话，也许会得到更多有用的信息，对质量把控能力的提高会更有帮助。

参考文献

[1]Jeanne Moldenhauer ； Thermal Validation in Moist Heat Sterilization； PDA

[2]EMEA （1998） Decision Trees for the Selection of Sterilisation Methods （CPMP/QWP/054/98）.

[3]PDA （2007） Technical Report No. 1 — Revised 2007 Moist Heat Sterilization in Autoclaves： Cycle Development， Validation and Routine Operation， PDA， Bethesda， MD.

[4]常萱；压力蒸汽灭菌器灭菌质量影响因素的探讨[J]；计量技术；2008年08期

[5]沈瑾；張流波；压力蒸汽灭菌器的研究进展[J]；中国消毒学杂志；2007年03期