姜敏 迟峰 吴荣

贝伐单抗联合卡铂治疗非小细胞肺癌恶性胸腔积液的临床研究

姜敏 迟峰 吴荣

目的 观察分析贝伐单抗联合卡铂治疗非小细胞肺癌恶性胸腔积液的疗效和安全性。方法 选取我院经病理确诊的52例非小细胞肺癌伴恶性胸腔积液患者，分为试验组及对照组。试验组24例：贝伐珠单抗5mg/kg+生理盐水20mL；卡铂注射液300mg +生理盐水50mL经中心静脉导管胸腔灌注。对照组：单用卡铂，用药剂量及用法同试验组。每7天用药1次，连续给药3次。结果 52例均纳入分析，两组有效率分别为87.5%、60.7%(P<0.05)，联合贝伐单抗组高血压、蛋白尿发生率略有升高，重度不良反应较对照组无明显增加。结论 贝伐单抗联合卡铂治疗非小细胞肺癌恶性胸腔积液，效果良好，安全性高。

贝伐单抗; 卡铂; 非小细胞肺癌; 胸腔积液

非小细胞肺癌(NSCLC)是最常见的恶性肿瘤之一，其在恶性肿瘤死因中居首。目前我国NSCLC发病率仍呈现上升趋势，预后差。恶性胸腔积液(malignant pleural effusion，MPE)是晚期NSCLC患者常见的并发症，约15%的患者在初次确诊时伴随MPE，而50%的患者最终会出现MPE。MPE的发生机制复杂，可引起肺不张、肺部反复感染，甚至导致胸闷气短、呼吸困难，严重影响患者生存质量，且MPE与不良预后相关，因此，MPE的合理治疗对于改善患者生存质量及生存期都有重要意义[1]。由于全身化疗对于控制MPE疗效不佳，局部胸腔灌注因其可迅速于胸腔中形成高血药浓度，患者症状缓解明显且不良反应小，因而受到临床医师的青睐。目前临床常用的胸腔灌注药物主要有：化疗药物(如铂类等)和生物免疫制剂(如IL-2、TNF、干扰素等)[2]。

血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是一种二聚体糖蛋白，可与内皮细胞上的血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)特异性结合，刺激血管新生，并且使得血管通透性明显增加，有研究表明，MPE患者血液中、胸腔积液中的VEGF水平均呈现高表达，因此可以推测VEGF与MPE的形成存在一定联系，肿瘤细胞通过VEGF相关途径侵袭或转移至胸腔，从而诱发MPE的形成和发展，因而阻断VEGF的作用可能是控制MPE的有效手段[3]。贝伐单抗是一种重组人单抗隆抗体，可特异性结合VEGF并拮抗其作用，抑制血管生成，发挥抗肿瘤作用。临床试验发现，在晚期NSCLC的治疗中，贝伐单抗联合化疗效果优于单纯化疗，可见贝伐单抗对于晚期NSCLC有效[4]。但贝伐单抗联合化疗胸腔灌注治疗MPE的疗效鲜有报道。本文纳入我院从2014年1月至2016年1月应用贝伐单抗联合卡铂与卡铂单药胸腔灌注的NSCLC患者52例，回顾性分析贝伐单抗联合卡铂治疗MPE的疗效。

资料与方法

一、入组标准

入组52例均已经由细胞学或病理学诊断为NSCLC伴恶性胸腔积液；临床及影像学检查明确为中等到大量胸腔积液；ECOG PS评分≤2分，预测生存期3个月以上；所有入组患者之前未经胸腔灌注其他化疗药物及生物制剂，用药前经血常规、血生化、常规心电图等检查基本正常，排除化疗禁忌。所有患者接受2-3个周期胸腔灌注化疗。本试验经医院伦理委员会审批同意，所有患者均签署知情同意书。

二、一般资料

入组52例NSCLC伴恶性胸腔积液患者，分为试验组和对照组。19例女性、33例男性，患者年龄57岁-74岁，中位年龄60岁；9例ECOG评分2分；病理类型以腺癌为主，有1例大细胞癌。两组患者一般情况(见表1)。

三、治疗方法

所有患者经胸腔积液三维彩超定位后行胸腔穿刺置入中心静脉导管，于2-4天尽可能将胸腔积液引流完全并复查三维彩超明确。试验组：贝伐单抗联合卡铂方案。具体用药：贝伐珠单抗注射液(安维汀注射液，Genentechinc)5mg/kg+生理盐水20mL；卡铂注射液(波贝注射液，齐鲁制药有限公司)300mg+生理盐水50mL经中心静脉导管胸腔灌

表1 一般资料

注。对照组：单用卡铂，用药剂量及用法同试验组。两组胸腔灌注前均应用地塞米松10mg抑制炎症反应，利多卡因100mg胸膜麻醉缓解疼痛，用药后夹闭导管，嘱患者2小时内每15分钟变换体位1次，每7天用药1次，连续给药3次。治疗期间每日通过引流管注射少量生理盐水以保持引流管通畅。

在治疗期间每周复查血常规、血生化，并给予相应对症支持治疗，要求至少完成2次用药才可评价近期疗效和安全性。每周连续给药直至出现疾病进展、患者无法耐受药物相关不良反应，或者患者拒绝完成治疗要求退出。

四、疗效及安全性评价标准

1 近期疗效评价：依据世界卫生组织(WHO)疗效评价标准评估两组患者的近期疗效：完全缓解(complete remission，CR)：胸腔积液完全消失且至少维持4 周；部分缓解(partial remission，PR)：胸腔积液显著减少(≥50%)，且持续超过4 周；疾病稳定(stable disease，SD)：胸腔积液有所减少(<50%)且无增加趋势；疾病进展(progressive disease，PD)：胸腔积液未减少或持续增加。以CR与PR相加计算有效率(response rate，RR)。

2 不良反应：参照《美国国家癌症研究所-通用不良反应评价标准》(Common Terminology Criteria for Adverse Events ，CTCAE)3.0版，将不良反应分为0-Ⅳ度，其中Ⅲ-Ⅳ度为重度不良反应。

五、统计学处理

试验收集的数据采用SPSS 17.0软件进行统计学分析。分类变量采用计数和百分数来表示，计数资料两组间采用卡方检验比较，定义P<0.05为差异具有统计学意义。

结 果

一、近期疗效评价

试验组与对照组患者性别、年龄经比较，差异无统计学意义，具有可比性。入组的52例患者中，49例患者完成3周期胸腔化疗，3例患者完成两周期化疗，共149周期。所有患者均可以评价疗效。依据胸腔积液的控制情况评价近期疗效，两组有效率分别为87.5% vs 60.7%，P=0.03，两组疗效差异具有统计学意义。

表2 近期疗效评价(n=52)

RR:P<0.05

二、不良反应评价

两组患者在治疗前共有8例患者既往存在高血压病史，治疗过程中应用降压药物控制血压，血压控制良好。在治疗过程中两组均有新发高血压患者，贝伐联合用药组Ⅰ级和Ⅱ级高血压患者各2例，对照组仅1例患者出现I级高血压，对症处理后血压稳定。贝伐联合用药组2例出现轻度蛋白尿。全组患者无鼻衄、消化道出血等黏膜出血症状。两组主要不良反应为骨髓抑制、恶心呕吐等，均为化疗常见不良反应，给予对症处理后均可继续耐受治疗。两组重度不良反应比较无统计学意义。

表3 不良反应比较(n=52)

讨 论

MPE是恶性肿瘤晚期常见的并发症，常见于肺癌、乳腺癌、淋巴瘤、胸膜间皮瘤等，其中以肺癌比例最高，约35%。MPE的出现往往预示着患者病情进展，预后差，若未及时治疗，其中位生存期不足6个月[5]，且大量胸腔积液可导致患者活动受限、呼吸困难，甚至循环衰竭，严重影响生活质量。伴随MPE的患者大多既往经过多种治疗，耐受性差，而全身化疗对于控制MPE效果不佳。MPE的生成机制复杂，肿瘤阻塞淋巴管致使淋巴回流受阻、肿瘤侵犯壁层胸膜诱发的炎症反应，两者损伤血管内皮细胞，血管通透性增加；患者低蛋白血症，引起血浆胶体渗透压下降，除此以外，随着对MPE形成机制的逐步深入研究发现，VEGF也参与NSCLC MPE的形成[6]。VEGF与其受体VEGFR特异性结合后会激活一系列的信号转导通路，从而释放多种细胞因子，促进血管的新生及微血管通透性的增加，促使MPE生成。在临床试验中发现VEGF在多种肿瘤所致MPE中均有升高，应用抗VEGF药物治疗后胸腔积液中VEGF 水平明显下降，MPE得到了良好控制[7-8]。

贝伐单抗能够与内源性VEGF竞争VEGFR，从而抑制血管新生、促使肿瘤血管退化，对抗肿瘤细胞的生长和转移。卡铂是治疗肺癌常用的化疗药物，胸腔灌注后可使脏、壁层胸膜发生化学性炎症进而粘连，限制MPE的产生，同时直接作用于胸膜及胸腔积液中的肿瘤细胞。贝伐单抗联合化疗在多种肿瘤的治疗中已经有广泛的应用，包括肺癌[9]、结直肠癌[10]、卵巢癌[11]、胸膜间皮瘤[12]等。而全身化疗联合贝伐单抗治疗MPE国外开展较多，虽取得了一定效果，但其症状缓解较慢，且不良反应较多[13]，若能够胸腔灌注用药则可能避免这些不足。贝伐单抗胸腔灌注在国内的临床研究较多，Du N[14]等人报道了贝伐单抗联合顺铂胸腔灌注治疗NSCLC 恶性胸腔积液，与顺铂单药相比，联合用药组有效率提升(83.33% vs 50%，P<0.05)，胸腔积液中VEGF水平明显降低(P<0.01)，且对于胸腔积液中高水平VEGF的患者疗效更佳(P<0.01)，无贝伐单抗相关的重度不良反应出现。国内近些年来还有多个贝伐单抗胸腔灌注治疗MPE的临床研究取得了较好的疗效[15-17]。目前国内大多相关研究是联合应用顺铂与贝伐单抗，而与顺铂比较，卡铂的肾毒性及胃肠道反应明显减轻，因此，本研究选择卡铂联合贝伐单抗胸腔灌注治疗MPE。

本研究结果显示贝伐单抗联合卡铂胸腔灌注后，MPE患者治疗近期有效率明显升高，83.3% vs 64.3%(P=0.029)，具有统计学意义,与韩娜等[15]及曲博等[16]的研究结果基本一致。但本研究未进行远期疗效的分析，且样本量较小，需要进一步通过随机试验验证结果，同时统计疾病进展时间及总生存时间，对治疗方案进行全面的评估。本研究未对患者MPE中VEGF进行检测，无法确切评估VEGF表达水平与治疗效果之间的关系。而多篇文献[14-16]的研究结果均表明联合贝伐单抗后患者MPE中VEGF水平降低更明显，但初始VEGF高水平的患者并未呈现更好的疗效。因此应用贝伐单抗前作VEGF水平的检测对于预后的评估是否具有指导意义仍有待于进一步多中心临床试验进行验证。

本研究对不良反应进行统计时发现，贝伐单抗组高血压、蛋白尿的发生率高于对照组，但并无统计学意义。两组不良反应主要为骨髓抑制，经对症处理后均好转，无患者因不良反应中途退出，其余不良反应为轻度，且两组比较并未观察到贝伐单抗相关的重度不良反应，两者不良反应的发生率无统计学意义。

胸腔内给予贝伐单抗联合卡铂治疗非小细胞肺癌MPE，能够有效控制胸腔积液，患者耐受良好、安全性高，有助于改善生活质量，是治疗MPE的有效手段。但用药的最佳剂量、间隔时间及次数目前尚无统一标准，且预估疗效的指标仍未知，还需要日后临床上进一步研究探索。

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Clinical research of intrapleural therapy with bevacizumab plus carboplatin in treatment of malignant pleural effusion caused by non-small cell lung cancer

JIANGMin,CHIFeng,WURong

DepartmentofMedicalOncology,ShengjingHospitalofChinaMedicalUniversity,Shenyang,Liaoning110022,China

Objective To assess and analyze the efficacy and safety of intrapleural therapy with bevacizumab plus carboplatin in treatment of malignant pleural effusion caused by non-small cell lung cancer. Methods 52 NSCLC patients with MPE were divided into two groups: the treatment group (24 cases) and the control group (28 cases). The treatment group was treated with bevacizumab 5mg/kg, carboplatin 300mg through central venous catheter, and the control group was applied with carboplatin with the same dose. The two groups were both treated once a week, for 3 weeks. Results All 52 patients were included for analysis. The response rate was 87.5% and 60.7% respectively (P<0.05). In the bevacizumab group, the incidence of hypertension and proteinuria was slightly higher, but without any statistical difference. There was no significant difference in severe adverse effect between the two groups. Conclusion Intrapleural therapy with bevacizumab plus carboplatin is effective and safe in treatment of malignant pleural effusion caused by non-small cell lung cancer.

bevacizumab; carboplatin; non-small lung cancer; pleural effusion

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.05.011

110022 辽宁 沈阳，中国医科大学附属盛京医院肿瘤科

吴荣，E-mail:wur@sj-hospital.org

2016-12-09]