董瑛　施英　沈建平

[摘要] 目的 观察香菇多糖联合GP化疗方案治疗晚期非小细胞肺癌客观反应率，分析对外周血促炎性细胞因子IL-1β、IL-6和TNF-α表达的影响及意义。 方法 将52例晚期非小细胞肺癌患者根据治疗方案的不同随机分为两组：对照组（GP化疗方案）和观察组（香菇多糖联合GP化疗方案），各26例。比较两组患者经8周治疗后客观反应率和促炎性细胞因子IL-1β、IL-6和TNF-α蛋白表达水平的差异。 结果 与对照组相比，观察组患者对香菇多糖联合GP化疗方案反应率明显提高（P<0.05）；同样，观察组促炎性细胞因子IL-1β和TNF-α表达水平明显下降（P<0.05）。 结论 香菇多糖联合GP化疗方案治疗晚期非小细胞肺癌可以有效提高客观反应率，并与抑制外周血促炎性细胞因子IL-1β和TNF-α的表达相关。

[关键词] 香菇多糖；GP化疗方案；晚期非小细胞肺癌；IL-1β；IL-6；TNF-α

[中图分类号] R734.2 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2017）03-0018-04

Recent efficacy of lentinan combined with GP chemotherapy in the treatment of advanced non-small cell lung cancer and on the expression of proinflammatory cytokines IL-1β， IL-6 and TNF-α in peripheral blood

DONG Ying1 SHI Ying1 SHEN Jianping2

1.Department of Pharmacy， Hangzhou Red Cross Hospital， Hanghzou 310003， China； 2.Department of Hematology， Zhejiang Traditional Chinese Medicine Hospital， Hanghzou 310003， China

[Abstract] Objective To observe the objective response rate of Lentinan combined with GP chemotherapy in treatment of advanced non-small cell lung cancer and to analyze its effect and significance on the expression of proinflammatory cytokines IL-1β， IL-6 and TNF-αin peripheral blood. Methods A total of 52 patients with advanced non-small cell lung cancer were randomly divided into two groups including the control group （GP chemotherapy regimen） and the observation group（lentinan combined with GP chemotherapy regimen） according to the different treatment regimens， with 26 cases in each group. The differences in the objective response rate and the expression levels of proinflammatory cytokines IL-1β， IL-6 and TNF-αwere compared between the two groups after 8 weeks of treatment. Results Compared with the control group， the response rate of lentinan combined with GP regimen was significantly improved in the observation group. Similarly， the expression of proinflammatory cytokines IL-1β and TNF-α in the observation group decreased significantly. Conclusion Lentinan combined with GP regimen in the treatment of advanced non-small cell lung cancer can effectively improve the objective response rate and inhibit the expression of proinflammatory cytokines IL-1β and TNF-α in peripheral blood.

[Key words] Lentinan； GP chemotherapy； Advanced non-small cell lung cancer； IL-1β； IL-6； TNF-α

肺癌是世界上最常見的恶性肿瘤之一，与多种因素相关（包括遗传、环境、电离辐射、吸烟以及既往肺部感染等因素）。其中，非小细胞肺癌是肺癌表现的主要类型，约占肺癌的80%，据我国2015年全国肿瘤登记中心数据报道，肺癌的发生率及死亡率位居所有肿瘤的首位[1]。随着治疗经验的积累以及生物学特征了解的加深，越来越多的靶向治疗药物被推荐用于特定类型晚期非小细胞肺癌的治疗[2]。但对于大部分的晚期非小细胞肺癌患者来说，含铂化疗仍然是其标准治疗手段，其中GP化疗方案[吉西他滨（Gemcitabine）+顺铂（Cisplatin）]是标准治疗方案之一。Yin X等[3]通过Meta分析报道了香菇多糖联合GP化疗方案能够明显提高近期疗效和减少化疗相关的不良反应。由于Meta分析纳入研究较少等原因而存在较大偏倚，故存在继续研究报道的价值。香菇多糖是从香菇子实体中提取的有效活性成分，具有抑制多类肿瘤（结肠癌、膀胱癌）细胞增殖与生长，并应用于胃癌的临床治疗[4-6]。香菇多糖的免疫调节活性可能是其发挥抗肿瘤作用的重要机制之一，其中多糖肽成分可调节细胞内细胞因子表达[7]。本文旨在观察杭州市红十字会医院晚期非小细胞肺癌患者在GP化疗方案基础上是否联合香菇多糖的不同近期疗效，并分析与促炎性细胞因子IL-1β、IL-6和TNF-α表达的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择杭州市红十会医院住院部就诊的经病理诊断确诊为晚期非小细胞肺癌的52例患者纳入研究，男34例，女18例，平均年龄（54.8±4.9）岁，鳞状细胞癌（鳞癌）32例，腺癌20例。所有纳入研究患者需符合如下条件：（1）有可测量的肿瘤病灶；（2）无其他主要脏器的功能障碍，肝肾功能、血常规、心脏功能正常；（3）预计生存期大于3个月，手术切除无法带来良好获益；（4）近1个月内未进行其他抗肿瘤治疗，无化疗禁忌症；（5）未同时采用介入或放射治疗；（6）无香菇多糖过敏反应。根据治疗方案的不同随机分为两组：对照组（GP化疗方案）和观察组（香菇多糖联合GP化疗方案），各26例。对照组男性16例，女性10例，平均年龄（56.2±4.8）岁；鳞癌15例，腺癌11例。观察组男18例，女8例，平均年龄（53.5±4.5）岁；鳞癌17例，腺癌9例。两组纳入患者性别、年龄及晚期非小细胞肿瘤类型比较无统计学差异。

1.2 方法

根据研究目的的不同，两组的用药方案分别为GP化疗方案以及香菇多糖联合GP化疗方案。GP具体化疗方案为吉西他滨（江苏豪森药业股份有限公司，国药准字H20030105，规格：1.0 g）1000 mg/m2，静脉滴注第1、8 d；顺铂（齐鲁制药有限公司，國药准字H37021358，规格：10 mg）50 mg/m2，静脉滴注第1～3 d。观察组在GP化疗方案的基础上联合香菇多糖注射剂（金陵药业股份有限公司，国药准字H20030131，规格：2 mL：1 mg）1 mg/d，连续静脉滴注两周。1个周期28 d，连续治疗2个周期后抽取两组患者外周血进行促炎性细胞因子IL-1β、IL-6和TNF-α蛋白水平表达检测。

1.3近期疗效评价标准

根据临床肿瘤内科手册中收录的WHO抗肿瘤药物疗效分级进行疗效评价，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）以及进展（PD）[8]。肿瘤客观疗效判定标准如下，完全缓解（CR）：肿瘤病变完全消失并至少维持4周；部分缓解（PR）：肿瘤病灶的最大径和最大垂直径的乘积减少50%以上并至少维持4周，无新的病变出现；稳定（SD）：肿瘤病灶的两径乘积缩小50%以下，无新的病变出现；进展（PD）：肿瘤病灶的两径乘积增大25%以上或出现新的病灶。

1.4 ELISA检测外周血促炎性细胞因子表达

治疗8周后，抽取两组晚期非小细胞肺癌患者外周血置于EDTA抗凝管，在1000 g条件下离心30 min收集样本进一步检测。根据联科生物ELISA试剂盒说明书进行相应操作完成IL-1β、IL-6和TNF-α检测。依次加入检测稀释液、标准品、样品与对照品，经反复洗涤和孵育，最后加入终止液，30 min内使用酶标仪（KHB ST-360酶标仪，上海科华实验系统有限公司）在450 nm波长测定每孔的的吸光度。

1.5 统计学方法

采用SPSS 19.0软件，计量资料以（x±s）表示，比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验，检验水准α=0.05，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者近期疗效比较

观察组应用香菇多糖联合GP化疗方案治疗晚期非小细胞肺癌获得部分缓解的比例相较于对照组明显上升（57.69% vs 30.77%）；同对照组相比，观察组的总有效率显著升高（P<0.05），表明香菇多糖联合GP化疗方案可获得更为显著的近期疗效，提高患者对于治疗的客观反应率。见表1。

2.2两组患者外周血促炎性细胞因子IL-1β、IL-6和TNF-α表达情况比较

同对照组相比，观察组促炎性细胞因子IL-1β和TNF-α蛋白表达水平均显著降低，大约为对照组的相应细胞因子表达的一半，差异具有统计学意义（P<0.05）。而两组间IL-6表达水平无显著性差异（P>0.05），表明香菇多糖联合GP化疗方案获得的良好近期疗效与对患者外周血促炎性细胞因子的调节相关。见表2。

3 讨论

研究结果显示香菇多糖联合GP化疗方案同单独应用GP化疗方案治疗晚期非小细胞肺癌相比可显著提高总有效率，即提高近期疗效；且可抑制外周血促细胞炎症因子IL-1β和TNF-α表达水平，二者存在一定相关性。

在晚期非小细胞肺癌的化疗方案中，DP、NP和GP这三种化疗方案临床疗效确切，有效率、生存率相近，均可作为一线备选治疗方案，同时应根据患者特点，个体化选择合适的化疗方案[9]。GP化疗方案是肿瘤临床治疗最常用的化疗方案之一，其消化道不良反应和骨髓抑制发生率分别为72.3%和46.0%，均低于其他常用化疗方案[10]。虽然GP化疗方案相对不良反应较少，但是潘雁等通过回顾性分析顺铂与其他抗肿瘤药物联合应用的副作用发现GP化疗方案相对NP、TP忽然NIP化疗方案来说，其血红蛋白减少以及血小板减少明显高于其他组[11]。多篇文献及Meta分析报道了香菇多糖联合GP化疗方案较单纯GP化疗方案可明显提高疗效并减少不良反应的发生[12-14]，本研究采用相似研究手段证实了香菇多糖联合GP化疗方案具有更为显著的临床近期疗效。

IL-1β是多功能细胞因子IL-1家族成员之一[15]，在肿瘤微环境中起着双向作用，一方面，少量的IL-1β可促发适当的免疫应答而激活特异性免疫反应而起免疫监控效应；另一方面，大量的IL-1β可能导致炎性损伤[16]。IL-6在肿瘤的发生、发展过程中起着至关重要的作用，在肿瘤患者中IL-6呈现高表达状态[17，18]，IL-6作为诊断标志物灵敏度和特异性分别达到60%～70%和58%～90%，已经被建议进行关于作为检测炎症和恶性肿瘤诊断标志物的进一步研究。而TNF-α具有促肿瘤作用，同样在人类多种实体肿瘤及白血病中表达均会上升[19，20]。

香菇多糖具除具有改变其他化疗药物的敏感性外，同时具有增效减毒作用[21-23]，而且还具有免疫调节作用，可以协助维持消化道肿瘤中免疫细胞Th1和Th2的平衡[24]。Masihi KN等[25]研究发现香菇多糖联合硫酸多糖可有效调控炎性细胞因子的表达，能够显著的抑制体内IL-1β和TNF-α表达，且这与可能的治疗机制相关。本研究结果与上述研究结果一致，香菇多糖联合GP化疗方案发挥显著的近期疗效同抑制IL-1β和TNF-α表达相关。

综上，香菇多谈联合GP化疗方案较单纯GP化疗方案可显著提升近期客观反应率，且与抑制体内IL-1β和TNF-α表达相关。本研究纳入研究中心单一，研究对象数量较少，且观察时间较短，未说明联合应用对晚期非小细胞肺癌的总体生存期以及无进展生存期的影响，这些将是未来研究的方向。

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（收稿日期：2016-10-09）