陈健芳， 陈景福， 陈 巍， 徐峥嵘， 李潮生， 王振花， 张 耀， 陈 军△

(1广东医科大学， 广东 湛江 524023； 2宝安人民医院心血管内科， 广东 深圳 518101; 3东莞市第三人民医院心血管内科， 东莞市心血管研究所， 广东 东莞 523326)

血管紧张素(1-7)通过抑制JAK/STAT信号通路对抗高糖诱导的人脐静脉内皮细胞损伤*

陈健芳1,2， 陈景福3， 陈 巍2， 徐峥嵘2， 李潮生2， 王振花2， 张 耀1,2， 陈 军2△

(1广东医科大学， 广东 湛江 524023；2宝安人民医院心血管内科， 广东 深圳 518101;3东莞市第三人民医院心血管内科， 东莞市心血管研究所， 广东 东莞 523326)

目的： 研究血管紧张素(1-7)[Ang-(1-7)]能否通过抑制JAK/STAT信号通路对抗高糖诱导的人脐静脉内皮细胞(HUVECs)损伤。方法: CCK-8 检测细胞存活率；Western blot 法检测内皮细胞 JAK2、STAT3、p-JAK2、p-STAT3、cleaved caspase-3和内皮型一氧化氮合酶(eNOS)的蛋白水平；Hoechst 33258染色荧光显微镜照相法检测内皮细胞凋亡数量；DCFH-DA 染色荧光显微镜照相法检测内皮细胞内活性氧簇(ROS)的水平。结果: 应用高糖(40 mmol/L)处理 HUVECs 12～48 h能明显上调 JAK2 的磷酸化水平，于24 h达最高峰；在24～48 h能明显上调STAT3 的磷酸化水平，于36 h最高；在12～24 h能明显上调cleaved caspase-3的表达，在3～48 h随着时间延长,eNOS的表达逐渐降低。2 μmol/L的Ang-(1-7)或20 μmol/L的JAK/STAT通路抑制剂AG490预处理0.5 h 可显著抑制由高糖引起的内皮细胞损伤，表现为p-STAT3、p-JAK2及cleaved caspase-3蛋白水平降低、细胞存活率及eNOS 表达升高，细胞凋亡数量和胞内ROS生成减少。结论: Ang-(1-7)能通过抑制JAK/STAT通路对抗高糖诱导的人脐静脉内皮细胞损伤。

血管紧张素(1-7)； JAK/STAT 信号通路； 高糖； 人脐静脉内皮细胞； AG490

血管紧张素(1-7)[angiotensin (1-7)， Ang-(1-7)]是肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system，RAS)的一个重要成员，由血管紧张素转换酶 2(angiotensin-converting enzyme 2，ACE2)降解 Ang-Ⅱ而生成，并具有对抗 Ang-Ⅱ的作用。RAS在心血管疾病及代谢性疾病的发生中起重要的作用。研究显示，糖尿病早期心肌组织内Ang-Ⅱ水平明显升高[1]，提示Ang-Ⅱ可能参与糖尿病的心血管损害。与G蛋白偶联的Mas受体被认为是Ang-(1-7)的受体。Ang-(1-7)通过与Mas受体结合发挥多种作用，如舒张血管平滑肌，降血压，提高脂肪组织对胰岛素的敏感性及抗炎症等[2-3]。最近有报道指出，糖尿病患者血浆中ACE2表达减少，Ang-(1-7)的水平降低[4]；ACE2过表达的糖尿病小鼠可改善血糖调控[5]；Ang-(1-7)的非肽类似物AVE-099可减轻糖尿病引起的心血管损害[6]。敲除Mas受体基因可使阻断了Ang-(1-7)作用的小鼠对胰岛素的敏感性和葡萄糖耐受性降低;而且，在转基因的大鼠过表达Ang-(1-7)则能改善脂质和糖代谢[7]。

Janus激酶/信号转导子及转录激活子(Janus kinase/signal transducer and activator of transcription，JAK/STAT)通路是近年发现可参与细胞信号转导的重要通路之一。研究发现，JAK/STAT通路可参与糖尿病并发症的发生发展。Marrero等[8]发现，高糖通过激活JAK/STAT通路引起肾小球滤过膜细胞的增殖而导致糖尿病肾病。另外，有研究发现高糖可通过激活JAK/STAT通路上调牛视网膜毛细血管内皮细胞的血管内皮生长因子[9]。但是，JAK/STAT 通路在Ang-(1-7)对抗高糖引起血管内皮细胞损伤中的作用及其机制尚未明确。

为此，本研究建立高糖损伤人脐静脉血管内皮细胞模型，旨在探讨高糖对血管内皮细胞JAK/STAT通路蛋白表达水平的影响、Ang-(1-7)预处理能否抑制高糖对JAK/STAT通路蛋白表达的激活作用及JAK/STAT通路抑制剂AG490能否抑制高糖引起的血管内皮细胞损伤。

材 料 和 方 法

1 材料

Ang-(1-7)、AG490、Hoechst 33258和DCFH-DA购自Sigma；CCK-8试剂盒购自Dojindo；DMEM(低糖)培养基购自HyClone；胎牛血清(fetalbovine serum，FBS)购自Gibco；抗p-JAK2、p-STAT3、caspase-3和eNOS抗体购自CST；抗JAK2、STAT3和GAPDH抗体购自Proteintech；HUVECs购自广州吉妮欧公司。

2 方法

2.1 HUVECs的体外培养 细胞培养在含10% FBS的低糖DMEM培养基中，置于5% CO2、37 ℃的温箱中培养。待细胞融合达80%后，用0.25%胰蛋白酶-EDTA消化，适度消化后加完全培养基终止胰蛋白酶的消化作用。用灭菌枪头将瓶壁细胞吹落形成细胞悬液。1 200 r/min离心5 min，弃上清，按1∶3传代。实验前换用无血清的DMEM培养液培养12 h，然后进行分组实验。

2.2 实验分组 实验分为 6组：正常对照(control)组；高糖(high glucose，HG)损伤组：应用40 mmol/L葡萄糖处理HUVECs 24 h；Ang-(1-7)+HG 组：2 μmol/L Ang-(1-7) 预处理HUVECs 30 min，撤去，用 PBS洗2次，接着用40 mmol/L葡萄糖作用24 h；AG490+HG 组：20 μmol/L AG490预处理HUVECs 30 min，撤去，用 PBS 洗2次，接着用40 mmol/L葡萄糖作用24 h；Ang-(1-7) 组：2 μmol/L Ang-(1-7) 作用于 HUVECs 30 min，撤去，用PBS洗2次，接着用DMEM培养基作用24 h；AG490 组：20 μmol/L AG490作用于HUVECs 30 min，撤去，用PBS洗2次，接着用DMEM培养基作用24 h。

2.3 CCK-8实验测定细胞存活率 将HUVECs接种于96孔培养板中，细胞在培养孔内生长至大约 80% 时，按照实验要求给予不同处理，于每孔中加入10 μL CCK-8 溶液，37 ℃孵育24 h，使用酶标仪检测各孔吸光度(A)值，波长设定为450 nm。按公式:细胞存活率(%)=处理组A/对照组A×100%，求出处理组细胞存活率，实验重复5次。

2.4 Western blot法检测JAK2、p-JAK2、STAT3、p-STAT3、cleaved caspase-3和eNOS的蛋白水平 将HUVECs 接种于 60 mm 培养皿中，贴壁生长至80%时给予不同处理因素，弃培养液，用预冷的PBS洗2次，各皿加入80 μL裂解液后置4 ℃裂解30 min，12 000 r/min离心15 min，取上清，蛋白浓度采用BCA法进行测定。总蛋白经SDS-PAGE分离后，转移到PVDF膜上。用5%脱脂奶粉封闭90 min，分别加入I抗[p-JAK2 和JAK2(1∶2 000);p-STAT3和STAT3 (1∶5 000);cleaved caspase-3和eNOS (1∶1 000)]，4 ℃过夜，然后用 TBST 洗3次(每次10 min)，加入II 抗(1∶10 000)，室温孵育60 min，然后再用TBST洗3次(每次10 min)。ECL发光液将PVDF膜显色，暗室曝光，凝胶成像系统扫描分析结果。

2.5 Hoechst 33258核染色检测内皮细胞凋亡 将HUVECs接种于6孔培养板中，当细胞贴壁生长至 80% 时，给予各实验组不同的处理因素后，弃培养液，PBS冲洗3次，然后用4%的多聚甲醛于4 ℃环境中固定10 min，弃去多聚甲醛，PBS冲洗3次，将HUVECs与5 mg/L Hoechst 33258于37 ℃孵育30 min，再用PBS冲洗3次。在荧光显微镜下随机地选取 5 个不重复区摄片，采用ImageJ 1.41软件分析各视野平均绿色荧光强度，进而对每组的各个样本进行统计分析。

2.6 细胞内活性氧簇 (reactive oxygen species，ROS)含量的检测 将HUVECs接种于6孔培养板中，当细胞贴壁生长至80%时，给予各实验组不同的处理因素后，弃培养液，PBS冲洗3次，将HUVECs与10 μmol/L DCFH-DA于37 ℃孵育30 min，再用PBS冲洗3次。在荧光显微镜下随机地选取5个不重复区摄片，采用 ImageJ 1.41 软件分析各视野平均绿色荧光强度，进而对每组的各个样本进行统计分析。

3 统计学处理

用SPSS 20.0 统计学软件进行统计分析。实验数据以均数±标准差(mean±SD)表示，组间比较采用单因素方差分析(one-way ANOVA)，采用SNK-q检验进行均数之间的两两比较，以P<0.05 为差异有统计学意义。

结 果

1 高糖上调HUVECs的 p-JAK2 和 p-STAT3的蛋白水平

采用不同葡萄糖浓度(20～60 mmol/L)分别处理 HUVECs 24 h 后发现，葡萄糖浓度为40 mmol/L时可显著上调 JAK2及STAT3的磷酸化水平。与对照组相比，差异有统计学显著性(P<0.01)。使用高糖(40 mmol/L)处理 HUVECs 12～48 h可显著上调 JAK2 蛋白的磷酸化水平(P<0.01)，其中在24 h时 p-JAK2 的蛋白水平达到最高; 应用高糖处理HUVECs 24～48 h 可显著上调 p-STAT3 的蛋白水平(P<0.01)，并且在36 h时STAT3蛋白磷酸化水平最高，见图 1。

Figure 1. High glucose up-regulated the protein levels of p-JAK2 and p-STAT3 in the HUVECs. Mean±SD. n=5. ** P<0.01 vs 0 mmol/L; ##P<0.01 vs 0 h.

2 JAK/STAT通路介导高糖引起的人脐静脉内皮细胞的细胞毒性

高糖(40 mmol/L)处理HUVECs 24 h可产生细胞毒性，使细胞存活率降低至(60.5±2.4)%。在高糖处理细胞前，分别应用 0.5、1、2、4、6、8和10 μmol/L Ang-(1-7) 预处理HUVECs 30 min，其中 2、4 和 6 μmol/L Ang-(1-7) 均能显著抑制 HG 引起的细胞毒性，使细胞存活率明显升高，但各组之间差异无统计学显著性；单独应用10 μmol/L Ang-(1-7) 处理细胞30 min 则对细胞存活率无明显影响。在高糖处理血管内皮细胞前，应用2 μmol/L Ang-(1-7)或20 μmol/L AG490预处理30 min使高糖对内皮细胞毒性作用显著减弱，与 HG 处理组比较，差异有统计学显著性(P<0.01)。2 μmol/L Ang-(1-7)或20 μmol/L AG490本身对内皮细胞存活率无明显的影响，见图2。据此，本实验应用 2 μmol/L Ang-(1-7)作为后续实验的有效保护浓度。

3 Ang-(1-7)与AG490对高糖致血管内皮细胞凋亡的抑制作用

Hoechst 33258核染色的检测结果显示，正常的血管内皮细胞的染色质分布均匀，呈现出弥散均匀的低密度荧光。应用 40 mmol /L 葡萄糖处理血管内皮细胞 24 h 后，呈现典型的凋亡特征(即细胞核呈现浓缩致密的固缩形态或颗粒荧光)的细胞数量增多，与正常对照组比较差异显著(P<0.01)。然而，2 μmol/L Ang-(1-7)或20 μmol/L AG490 预处理血管内皮细胞 30 min均能显著地减少凋亡细胞的数量，与 HG 组比较，差异显著(P<0.01)。2 μmol/L Ang-(1-7)或20 μmol/L AG490本身对细胞凋亡数量无明显影响，见图3。

Figure 2. Ang-(1-7) and AG490 antagonized high glucose (HG, 40 mmol/L glucose)-induced cytotoxicity in the HUVECs. CTL: control. Mean±SD. n=5. **P<0.01 vs control group; ##P<0.01 vs HG group．

Figure 3. The inhibitory effect of Ang-(1-7) and AG490 on HG-induced apoptosis of the HUVECs. Mean±SD. n=5. ** P<0.01 vs control group; ##P<0.01 vs HG group．

4 Ang-(1-7)与AG490减轻高糖引起的人脐静脉内皮细胞的氧化应激

HG作用于HUVECs 24 h可使胞内DCFH的平均荧光强度(mean fluorescence intensity，MFI)明显增强，与正常对照组相比，2组差异有统计学显著性(P<0.01)。但经 2 μmol/L Ang-(1-7)或20 μmol/L AG490 预处理 30min 可使胞内 ROS 堆积明显减少，与高糖组相比，差异有统计学显著性(P<0.01)。而单独用2 μmol/L Ang-(1-7)或20 μmol/L AG490预处理则对胞内 ROS 生成无明显作用，见图4。

Figure 4. Ang-(1-7) and AG490 reduced HG-induced accumulation of reactive oxygen species (ROS) in the HUVECs. Mean±SD. n=5. **P<0.01 vs control group; ##P<0.01 vs HG group．

5 Ang-(1-7)与AG490明显减弱高糖介导的HUVECs中cleaved caspase-3表达的升高和eNOS 表达的下调

高糖使人脐静脉内皮细胞凋亡蛋白cleaved caspase-3的表达升高,eNOS表达水平下降，且具有时间和剂量依籁性，与对照组相比，差异有统计学显著性(P<0.01)，见图5。应用高糖处理血管内皮细胞24 h使eNOS蛋白的表达水平下降，与对照组相比，差异有统计学显著性(P<0.01)。但是，在高糖处理血管内皮细胞前，应用2 μmol/L Ang-(1-7)或20 μmol/L AG490预处理30 min使高糖对eNOS蛋白的表达下调作用显著减弱，与 HG 处理组比较，差异有统计学显著性(P<0.01)。2 μmol/L Ang-(1-7)或20 μmol/L AG490本身对内皮细胞eNOS蛋白表达水平无明显的影响。另一方面，应用高糖处理血管内皮细胞24 h使cleaved caspase-3蛋白的表达水平升高，与对照组相比，差异有统计学显著性(P<0.01)。但是，在高糖处理血管内皮细胞前，应用2 μmol/L Ang-(1-7)或20 μmol/L AG490预处理30 min使高糖对cleaved caspase-3蛋白表达的升高作用显著减弱，与 HG 处理组比较，差异有统计学显著性(P<0.01)。2 μmol/L Ang-(1-7)或20 μmol/L AG490本身对内皮细胞cleaved caspase-3蛋白表达水平无明显的影响，见图6。

6 Ang-(1-7)减弱高糖介导的HUVECs磷酸化JAK/STAT 水平的升高

应用高糖处理血管内皮细胞24 h，JAK/STAT 通路蛋白的磷酸化水平升高，与对照组相比，差异有统计学显著性(P<0. 01)。但是，在高糖处理血管内皮细胞前，应用2 μmol/L Ang-(1-7)预处理30 min使高糖对JAK/STAT 通路蛋白的磷酸化的上调作用显著减弱，与 HG 处理组比较，差异有统计学显著性(P<0.01)。2 μmol/L Ang-(1-7)本身对内皮细胞JAK/STAT 通路蛋白的磷酸化水平无明显的影响，见图7。

Figure 5. High glucose up-regulated the protein levels of cleaved caspase-3 and induced decline in eNOS expression in the HUVECs. Mean±SD. n=5. **P<0.01 vs 0 mmol/L; ##P<0.01 vs 0 h group．

Figure 6. Ang-(1-7) and AG490 reversed the inhibitory effect of HG on eNOS protein expression and attenuated HG-induced expression of cleaved caspase-3 in the HUVECs. CTL: control. Mean±SD. n=5. ** P<0.01 vs CTL group; ##P<0.01 vs HG group．

Figure 7. Ang-(1-7) at 2 μmol/L attenuated HG-induced JAK/STAT protein phosphorylation. Mean±SD. n=5. CTL: control. **P<0.01 vs CTL group; ##P<0.01 vs HG group.

讨 论

JAK/STAT信号通路是近年来发现的一条由细胞因子刺激的信号转导通路，JAK 是一类胞质内非受体型可溶性酪氨酸蛋白激酶，STAT 是一类能与靶基因调控区 DNA 结合的胞质蛋白，是 JAK 的下游底物。JAK 家族酪氨酸磷酸化后募集胞质中的 STATs，使其磷酸化后形成二聚体进入细胞核内，在核内它们与目的基因启动子结合，进而激活基因表达，参与细胞的增殖、分化、凋亡及免疫调节等许多重要的生物学过程。最近有研究发现JAK/STAT 通路参与高糖诱导的人脐静脉内皮细胞损伤过程[10]。Manea 等[11]研究发现，阻断 JAK/STAT 通路可抑制高糖引起的人脐静脉内皮细胞株 EAhy926内皮素-1(endothelin-1，ET-1)的升高，而后者在维持血管内皮细胞稳态中发挥着重要作用；Tawfik 等[12]发现JAK2 在氧化应激介导的主动脉内皮细胞凋亡中发挥了重要作用。由此可见，JAK/STAT 通路与血管病变及内皮细胞功能密切相关。

我们研究发现，高糖处理血管内皮细胞使p-JAK2及p-STAT3表达增加、凋亡蛋白cleaved caspase-3表达增加及使eNOS表达降低，细胞存活率下降、细胞凋亡增多及ROS 生成增加。采用JAK2/STAT通路抑制剂AG490预处理内皮细胞可以对抗高糖诱导的内皮细胞损伤作用，表现在增加细胞存活率，减少细胞凋亡和cleaved caspase-3表达水平，减少内皮细胞内ROS生成水平及增加eNOS表达水平。提示了JAK2/STAT 通路参与了高糖诱导内皮细胞损伤作用。

根据以往的研究报道，我们推测Ang-(1-7)可能通过 JAK/STAT 通路对抗高糖诱导的血管内皮细胞的多种损伤，而在本研究中我们也证实了这一点。本研究在高糖损伤人脐静脉内皮细胞模型证实，Ang-(1-7)预处理内皮细胞可以对抗高糖诱导的内皮细胞损伤作用，使血管内皮细胞存活率上升，减少细胞凋亡和cleaved caspase-3表达水平，减少内皮细胞内ROS生成水平及增加eNOS表达水平。提示了Ang-(1-7)能保护血管内皮细胞对抗高糖引起的损伤。在上述实验基础上，本研究进一步探讨Ang-(1-7)能否通过JAK/STAT信号通路保护血管内皮细胞对抗高糖引起的上述的损伤。研究发现，Ang-(1-7)预处理HUVECs 30 min能明显地减弱高糖对血管内皮细胞JAK/STAT信号通路蛋白p-JAK2及p-STAT3的水平。提示JAK/STAT信号通路可能是Ang-(1-7)保护血管内皮细胞对抗高糖损伤的重要机制之一。

综上所述，本研究证实，高糖可通过激活JAK/STAT信号通路损伤血管内皮细胞， Ang-(1-7)可通过调控JAK/STAT信号通路对抗高糖引起的血管内皮细胞损伤。本文为防治糖尿病心血管病提供了新思路。

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(责任编辑： 卢 萍， 罗 森)

Angiotensin (1-7) protects human umbilical vein endothelial cells against high glucose-induced injury by inhibiting JAK/STAT signaling pathway

CHEN Jian-fang1,2, CHEN Jing-fu3, CHEN Wei2, XU Zheng-rong2, LI Chao-sheng2, WANG Zhen-hua2, ZHANG Yao1,2, CHEN Jun2

(1GuangdongMedicalUniversity,Zhanjiang524023,China;2DepartmentofCardiology,People’sHospitalofBaoan,Shenzhen518101,China;3DepartmentofCardiology,TheThirdHospitalofDongguanCity,CardiovascularInstituteofDongguanCity,Dongguan523326,China.E-mail:szcjun@126.com)

AIM: To investigate whether angiotensin (1-7) [Ang-(1-7)] protects human umbilical vein endothelial cells (HUVECs) against high glucose-induced injury by inhibiting JAK/STAT signaling pathway. METHODS: The cell viability was examined by CCK-8 assay. The expression levels of JAK2, STAT3, p-JAK2, p-STAT3, cleaved caspase-3 and endothelial nitric oxide synthase (eNOS) were detected by Western blot. The number of apoptotic cells was observed by photofluorography with Hoechst 33258 nuclear staining. The intracellular levels of reactive oxygen species (ROS) were tested by DCFH-DA staining followed by photofluorography. RESULTS: Expose of the HUVECs to high glucose (40 mmol/L) for different time significantly increased phosphorylation level of JAK2 which reached the peak at 24 h. The protein level of p-STAT3 significantly increased at 24～48 h and reached the peak at 36 h. The expression of cleaved caspasep-3 was significantly up-regulated at 12～24 h, and the expression of eNOS gradually decreased at 3～48 h with prolongation of time. Pretreatment of the HUVECs with Ang-(1-7) at 2 μmol/L or AG490 (an inhibitor of JAK/STAT pathway) at 20 μmol/L for 0.5 h before exposure of the cells to high glucose for 24 h markedly attenuated high glucose-induced injury of the HUVECs, by increasing the cell viability and eNOS expression, and decreasing the apoptotic cells, ROS production and cleaved caspase-3 expression. Furthermore, pretreatment with Ang-(1-7) for 0.5 h also decreased the protein levels of p-JAK2 and p-STAT3. CONCLUSION: Ang-(1-7) protects the HUVECs against high glucose-induced injury by inhibiting JAK/STAT signaling pathway.

Angiotensin (1-7); JAK/STAT signaling pathway; High glucose; Human umbilical vein endothelial cells; AG490

1000- 4718(2017)03- 0481- 08

2016- 10- 12

2016- 11- 08

广东省深圳市宝安区社会公益项目(No. 2015009)

△通讯作者 Tel: 0755-27788311； E-mail: szcjun@126.com

R363

A

10.3969/j.issn.1000- 4718.2017.03.016