张秋华，王 静，李 静，杨玉玲，李 阳，谢凤春，何 静，李 婷，闵腊英

（川北医学院第二临床医学院，南充市中心医院，南充 637000）

PICP和β-CTx在乳腺癌骨转移诊断和随访中的价值

张秋华，王 静，李 静，杨玉玲，李 阳，谢凤春，何 静，李 婷，闵腊英

（川北医学院第二临床医学院，南充市中心医院，南充 637000）

目的：探讨乳腺癌骨转移诊断和随访中应用Ⅰ型胶原羧基端前肽（PICP）和β胶原降解产物（β-CTx）的价值。方法：选取2014年3月～2015年12月在我院治疗的107例乳腺癌患者，其中49例为骨转移患者（骨转移组），58例为无骨转移患者（对照组），根据Soloway分级标准将骨转移患者分为3个亚组，A组22例（转移灶＜6个），B组20例（转移灶6～20个），C组7例（转移灶＞20个或超级显像）。测定患者PICP和β-CTx水平。结果：骨转移组患者PICP和β-CTx水平分别为（110.27±30.81）ng/mL和（0.67±0.08）ng/mL，明显高于对照组，差异比较有统计学意义；不同级别骨转移组患者和对照组患者PICP和β-CTx水平比较差异有统计学意义，其中C组患者PICP和β-CTx水平最高，分别为（132.09±20.25）ng/mL和（0.83±0.11）ng/mL；对照组随访期间有5例无症状患者出现骨代谢指标异常升高，进一步诊断有3例出现骨转移。结论：PICP和β-CTx在乳腺癌骨转移的诊断和随访中有一定的应用价值。

Ⅰ型胶原羧基端前肽；β胶原降解产物；乳腺癌；骨转移

国家癌症中心和卫生部疾病预防控制局公布的乳腺癌流行病学资料显示，全国肿瘤登记地区乳腺癌发病率位居女性恶性肿瘤的第1位，女性乳腺癌发病率全国合计为42.55/10万，且近三年具有上升的趋势［1］。乳腺癌细胞丧失了正常细胞的特性，细胞之间连接松散，容易脱落。癌细胞一旦脱落，游离的癌细胞可以随血液或淋巴液播散全身，形成转移，危及生命。

乳腺癌容易早期通过淋巴结以及临近器官的转移，其中骨转移最为常见，相关研究表明55%左右的中晚期乳腺癌可合并不同程度的骨转移。发生骨转移的患者，其中位生存时间相比于其他类型的远处转移的患者可下降6-8个月，预后较差［2，3］。而影像学检查如CT难以在短期内反应骨转移患者的病情变化，灵敏度较低，而血清学指标检测具有方便、微创、可反复检测等优点［4，5］。本次研究重在探讨Ⅰ 型胶原羧基端前肽（carboxyl-terminal propeptide of type1 procollagen，PICP）以及β 胶原降解产物（beta collagen degradation products，β-CTx）与骨转移乳腺癌患者临床病理特征间的关系，进而指导乳腺癌患者的综合诊治。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2014年3月～2015年12月在我院治疗的107例乳腺癌患者，年龄37～68岁，中位年龄52岁。其中49例为骨转移患者（骨转移组），诊断以同位素全身骨显像结合C计算机断层扫描（CT）或核磁共振成像（MRI）等其他影像学检查结果为标准，58例为无骨转移患者（对照组）。纳入标准：（1）患者肝肾功能正常；（2）近1月内未接受过双膦酸盐、激素等治疗；（3）患者知情同意，并签署同意书。排除标准：（1）合并有甲状腺机能亢进综合征、糖尿病等可引起骨钙代谢异常的内分泌系统疾病；（2）近1年内有外伤性骨折；（3）近1月内接受过放射性治疗。参考Soloway分级标准将49例骨转移患者分为3个亚组，A组22例（转移灶＜6个），B组20例（转移灶6～20个），C组7例（转移灶＞20个或超级显像）。

1.2 标志物测定 采用ELISA检测血清PICP和β-CTx水平：采取两组病例静脉血，经1500rpm离心5min后得到血清，4℃保存待测，以标准品稀释液将标准品复溶，静置15min后混匀，背比稀释为7个浓度，取出板条，除了对照孔外每个孔加入不同浓度的标准品，剂量为100ul/孔，采用封板盖封住，室温反应120min，使用PBS液体洗涤三次，除了空白对照孔，每孔加入检测液（100ul），室温孵育一小时，PBS洗涤三次，加入底物（50ul/孔），避光孵育25min，加入终止液5min后测定450nm处吸光度。PICP和β-CTx抗体购自罗氏检测公司，配套试剂购自南京凯基生物科技有限公司，严格按照说明书的要求进行操作。

1.3 统计学处理 数据分析采用SPSS19.0软件，计量资料以mean±SD表示，组间比较使用t检验或方差分析，以P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 骨转移组患者和对照组患者PICP和β-CTx水平 骨转移组患者PICP和β-CTx水平分别为（110.27 ±30.81）ng/mL和（0.67±0.08）ng/mL，明显高于对照组，差异比较有统计学意义（P＜0.05），见表1。

2.2 不同级别骨转移组患者和对照组患者PICP和β-CTx水平 不同级别骨转移组患者和对照组患者PICP和β-CTx水平比较差异有统计学意义（P＜0.05），其中C组患者PICP和β-CTx水平最高，分别为（132.09±20.25）ng/mL和（0.83±0.11）ng/mL，见表2。

表1 两组PICP和β-CTx水平比较±s，ng/mL）

表1 两组PICP和β-CTx水平比较±s，ng/mL）

与对照组比较，*P＜0.05

组别 例数 PICP β-CTx对照组 58 54.11±19.10 0.29±0.03骨转移组 49 110.27±30.81*0.67±0.08*

表2 不同级别骨转移组患者和对照组患者PICP和β-CTx水平（ng/mL）

2.3 随访情况 截止2016年2月，对照组在随访期间共有5例患者出现骨代谢指标异常（PICP和β-CTx均升高1倍以上），均无骨相关事件发生，逐行骨扫描或其他影像学检查发现3例骨转移，1例胸壁复发。

3 讨论

乳腺癌的发病率近三年来具有显著上升的趋势，X线钼靶摄影、乳腺超声以及必要时联合穿刺活检均可以提高早期乳腺病变的检出率，进而及时的进行临床干预，抑制疾病的进展。但相关研究证实乳腺癌的临床检出率仍然维持在较高的水平，且其中临床确诊发现合并明显的骨质破坏的患者可达20%以上，特别是对于T2N1M1以及TNM分期更晚的患者，其合并骨转移的几率更高，患者的五年生存率可不足25%［6，7］，且随着骨折转移以及破坏程度的加剧，患者的术后生存率以及术后生存时间可进一步下降。骨质转移导致的反复的骨质破坏和骨质再生，可导致血清中相关骨质代谢指标的显著变化［8，9］，同时血清学检查具有非侵袭性、 特异性、 简便快速、 能反映骨极小病变的特点，在恶性肿瘤患者的临床预后方面具有重要的评估价值，本次研究通过检查血清中PICP和β-CTx水平的变化，进而揭示其在乳腺癌骨转移患者中的临床应用价值。

在胶原纤维成熟和修饰的过程中断裂的碎片PICP反应了成骨细胞合成胶原纤维的能力，是反应成骨细胞活性以及骨质代谢活力的重要生物学指标［10］，通过对于合并骨转移患者的血清PICP的动态监测，可以为患者的病情变化以及预后提供参考；β-CTx 为骨吸收生化指标，反映溶骨性变化时的骨代谢指标变化，其升高程度与破骨细胞活性增高一致［11］。在合并骨转移的乳腺癌患者体内，同时存在骨折破坏和代偿性骨质增生两种病理过程，破骨细胞活性以及成骨细胞活性均显著上调［12］，对于PICP和β-CTx的观察可以评估乳腺癌骨转移在治疗过程中的疗效。本次研究的创新性在于首次探讨了乳腺癌合并骨转移患者血清PICP和β-CTx与Soloway分级标准的关系。

本次研究发现，骨转移组患者PICP和β-CTx水平分别为（110.27±30.81）ng/mL和（54.11±19.10）ng/ mL，明显高于对照组，差异具有统计学差异，对照组的PICP和β-CTx基本维持在1.0ng/mL以下，呈现阴性表达，而观察组PICP和β-CTx可呈现出100-200倍的上调。考虑患者的乳腺癌细胞成功定植并在骨骼微环境中生长、增殖、存活，可以通过癌细胞的侵袭和破坏，进而刺激局部碱性磷酸酶以及破骨细胞激活因子的生成，同时金属基质蛋白对于细胞间质的分解可进一步上调PICP和β-CTx，促进骨质代谢指标的升高。Caglar M 等［13-15］学者也发现，T2N1M1的患者中，合并骨转移的中晚期乳腺病例，其血清中反映骨形成和骨吸收 2 种骨代谢的综合评价指标可上升10倍以上，且双膦酸盐制剂治疗过程中监测骨代谢指标的变换可以较为准确的评估疗效及预后。本次研究也发现，PICP和β-CTx与患者的预后具有一定的关系，不同级别骨转移组患者和对照组患者PICP和β-CTx水平比较差异有统计学意义，随着Soloway分级的提高，PICP和β-CTx的上升呈现出了显著的平行关系。Soloway分级是评估乳腺癌远处转移以及病情严重程度的重要分级标准，Soloway分级的上升与患者中位生存时间以及生存率的下降具有密切关联。PICP和β-CTx与Soloway分级的关系较为紧密，提示骨代谢指标能够为乳腺癌患者的临床预后评估提供新的参考。特别是对于乳腺癌患者术后症状有所缓解，但复查MRI骨影像扫描仍然未见明显的临床缓解表现，此时通过联合检测PICP和β-CTx水平可以为下一步的治疗提供客观依据，避免影像学评估方法滞后导致的治疗延误。

综上所述，PICP和β-CTx在乳腺癌骨转移患者体内明显上升，其与Soloway分级密切相关，临床上通过监测血清PICP和β-CTx的变化可以为乳腺癌患者的临床预后以及早期临床干预提供客观血清学参考，具有重要的应用价值。

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Value of PICP and β-CTx in the diagnosis and follow-up of breast cancer with bone metastasis

Zhang Qiu-hua, Wang Jing,Li Jing, Yang Yu-ling, Li Yang, Xie Feng-chun, He Jing, Li Ting, Min La-ying
(Nanchong Central Hospital, Nanchong 637000, China)

Objective To investigate value of typeⅠcollagen carboxy-terminal propeptide(PICP)andbeta collagen degradation products(β-CTx)in the diagnosis and follow-up of breast cancer with bone metastasis. Methods Selected from March 2014 to December 2015 in 107 cases of breast cancer patients treated in our hospital, including 49 cases of patients with bone metastasis(bone metastasis group), 58 cases of patients without bone metastasis(control group), according to Soloway classification criteria, the patients with bone metastasis were divided into 3 subgroups, A group 22 patients(metastases＜6), B group 20 patients(6 to20 metastases), group C group7 patients(metastases＞20 or super imaging). determined patients PICC and β-CTx levels. Results Bone metastasis group patients PICP andβ-CTxlevels were(110.27±30.81)ng/mLand(0.67±0.08)ng/mL, significantly higher than the control group, the difference was statistically significant; different bone metastasis group patients and control group patients PICP and β-CTx level, the difference was statistically significant, wherein the group C patients PICC and β-CTx had highest level, respectively(132.09 ± 20.25)ng/mL and(0.83 ± 0.11)ng/mL; During the follow-up period of the control group, there were 5 cases asymptomatic patients with bonemetabolism index abnormal elevation, includeing 3 patients with bone metastases. Conclusion PICP and β-CTx has a certain application value in the diagnosis of breast cancer bone metastasis and follow-up.

collagen carboxy-terminal propeptide; beta collagen degradation products; breast cancer; bone metastasis

R737.9

A

1673-016X（2017）01-0150-04

2017-01-10

张秋华，E-mail： zhangqiuhuawq@163.com