王静懿，陶 枫

上海中医药大学附属曙光医院内分泌科(上海 201203)

·综述·

灵芪参口服液改善受体后胰岛素抵抗的研究进展*

王静懿，陶 枫△

上海中医药大学附属曙光医院内分泌科(上海 201203)

胰岛素抵抗是糖尿病的重要病理机制，中药复方能改善胰岛素抵抗。灵芪参口服液的基础研究在改善胰岛素抵抗方面取得显著进展。本文从受体后缺陷水平，整理近五年的相关研究进展，为开展临床验证提供依据。

胰岛素抵抗是糖尿病的重要病理机制，包括胰岛素受体前、受体和受体后缺陷三个水平。受体后缺陷是指胰岛素与受体结合后信号转导至细胞内引起的异常代谢过程，涉及胰岛素受体底物家族、葡萄糖载体蛋白、氧化应激反应、脂肪细胞因子等多个环节[1]。

中医药治疗糖尿病在国内具有广泛的应用基础，多种复方或成药能改善胰岛素抵抗[2]。灵芪参口服液是我院院内制剂，由黄芪、人参、灵芝、枸杞、地黄等六味药物组成，临床应用多年，既能改善患者口干、咽干、乏力、烦热等气阴两虚的症状，还能减少患者合并降糖药物的用量，提示其可能具有改善胰岛素抵抗的作用。曾有报道：黄芪、人参等中药能在糖异生等环节减轻胰岛素抵抗[3]。近年来，其改善胰岛素抵抗的机制有了新发现。通过检索近五年相关文献，笔者发现：灵芪参口服液组成药味能在受体后缺陷多方面改善胰岛素抵抗。因此，做一综述，为开展灵芪参口服液改善胰岛素抵抗的临床验证提供依据。

1胰岛素受体底物家族(Insulin receptor subunit, IRS) IRS家族是指胰岛素、胰岛素样生长因子-1、生长激素和某些细胞因子受体的共同底物。胰岛素受体β亚单位、IRS-1的mRNA表达或酪氨酸磷酸化、磷脂酰酸肌醇3激酶(Phosphatidylinositol 3kinase，PI3K)的表达增加、蛋白激酶B(Protein Kinase B,PKB/AKT)的活性增强可以促进胰岛素的信号转导[1]，而蛋白酪氨酸磷酸酶1B(Protein tyrosine phosphatase 1B, PTP1B)抑制胰岛素信号转导[4]。

黄芪多糖(Astragalus polysaccharides, APS)能够增强高脂饲料喂养的糖尿病大鼠胰岛素β亚单位和IRS-1的酪氨酸磷酸化，抑制PTP1B活性，促进胰岛素信号转导[4]。它也可以通过抑制PTP1B活性,缓解棕榈酸诱导的C2C12肌纤维的胰岛素抵抗[5]。黄芪总苷IV(AstragalosideIV，AGS IV)可以增强IRS1/AKT通路的活性，促进C2C12肌纤维中的葡萄糖转换[6]。

灵芝蛋白多糖(Fudan Yueyang ganodermalucidum, FYGL)能够调节胰岛素受体β亚单位酪氨酸磷酸化水平，增强胰岛素敏感性[7]。也能够抑制db/db小鼠肝脏和骨骼肌PTP1B表达，以及STZ诱导糖尿病鼠骨骼肌PTP1B活性，增强胰岛素信号转导[8-9]。灵芝菌丝体能够使高脂饲料喂养糖尿病老鼠肝脏和脂肪组织中IRS-1 发生去磷酸化，增强AKT磷酸化，调节IRS1/AKT通路,增强胰岛素的敏感性[10]。

人参果提取物可能通过增强老龄大鼠IRS1/AKT活性，增强胰岛素敏感性[11]。人参Rg3和人参Re能够促进3T3-L1脂肪细胞中IRS-1的mRNA表达以及PI3K的表达，并能通过刺激IRS-1-PI3K途径促进葡萄糖摄取[12]。

枸杞多糖(Lyciumbarbarumpolysaccharides,LBP)能够激活高脂饲料喂养C57BL/6J老鼠的PI3K和PKB，改善氧化应激与胰岛素抵抗[13]；它也能够增强C57BL/6J老鼠的PI3K活性，增强胰岛素敏感性[14]。LBP-4a能够增强OLETF老鼠PI3K的活性,改善胰岛素抵抗[15]。

2葡萄糖载体蛋白4(Glucose transporter 4, GLUT4) GLUT4介导外周组织(肌肉和脂肪)对葡萄糖摄取和利用。基础状态下，细胞表面GLUT4很少，在胰岛素刺激等一系列作用下，细胞内GLUT4向细胞表面移位，增加组织对葡萄糖的摄取[1]。磷酸腺苷激活的蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)和PKB均是促进葡萄糖转运的关键酶[1], AMPK被认为能够直接刺激GLUT4移位[16]，PKB磷酸化的减少与葡萄糖摄取和GLUT4移位障碍密切相关。APS可以部分通过提高2型糖尿病老鼠AMPK活性促进GLUT4转运。APS可以促进KKAy大鼠骨骼肌中PKB磷酸化，使GLUT4转运部分被修复。FYGL能够增强db/db小鼠骨骼肌和脂肪组织中GLUT4蛋白的表达,增加葡萄糖的摄取[8]；人参皂苷Rb1可以上调db/db肥胖小鼠脂肪组织中GLUT4的表达，促使GLUT4转位[17]。

地黄中的梓醇能够增加骨骼肌中GLUT 4表达。它也能够增加db/db老鼠肝脏中AMPK磷酸化、增加外周组织中的GLUT-4水平。

3氧化应激高糖、高脂所致的氧化应激是导致胰岛素抵抗的重要环节，产生的活性氧族(Reactive oxygen species，ROS)导致醛糖还原酶活性升高，激活糖化终产物(Advanced glycation end products，AGEs)通路及核因子-κB(Nuclear-factor-κB ,NF-κB)[1]。AGEs能够引起胰岛素抵抗，炎症反应，氧化应激损伤以及细胞凋亡。抑制NF-κB能够改善胰岛素抵抗。丝裂原活化蛋白激酶(Mitogen activated protein kinase,MAPK)在胰岛素信号转导通路中起重要作用，通过氧化应激等对脂肪、骨骼肌发挥作用[1]，抑制MAPK活性能够改善氧化应激。丙酮醛是糖基化终产物初期最主要的活性成分，影响胰岛素信号通路、抑制胶质细胞活性。

人参皂苷Rd和R-Rh2能够改善星形细胞丙酮醛所致胰岛素信号通路损害。人参皂甙Rg3能够调节MAPK活性，抑制棕榈酸诱导的MIN6N8β细胞凋亡。

地黄梓醇能够抑制人单核细胞THP-1细胞ROS产生及NF-κB活性，抑制AGEs介导的炎症反应。

4脂肪细胞因子脂肪细胞因子主要有脂联素、白介素-6(Interleukine-6，IL-6)、肿瘤坏死因子α(Tumor necrosis factor-alpha，TNF-α)等，均可导致肌肉及全身性胰岛素抵抗[1]。脂联素与胰岛素敏感性呈正相关，IL-6、TNF-α表达与胰岛素敏感性呈负相关；过氧化物酶增殖激活体γ(Peroxisome-proliferator-activated γ，PPARγ)在脂肪细胞的分化与成熟方面发挥促进作用[4]。c-Jun氨基末端激酶(c-Jun amino terminal kinase,JNK)和NF-κB与脂肪组织炎性反应和胰岛素抵抗密切相关,抑制JNK和NF-κB的活性可以减轻脂肪组织炎性反应并且改善胰岛素抵抗。FFA增多能够引起胰岛素抵抗[1]。

APS可以减少3T3-L1老鼠脂肪细胞中IL-6的分泌，增加脂联素的分泌，改善胰岛素抵抗。黄芪黄酮能够减少人巨噬细胞中细胞因子(TNF-α、IL-6)的分泌。芒柄花黄素比毛蕊异黄酮在3T3-L1脂肪细胞生成前表现出更强的PPARγ活性[4]。

LBP能够抑制C57BL/6J小鼠肝脏中JNK活性，促进胰岛素的信号转导和胰岛素依赖的葡萄糖摄取[14]。

5小结灵芪参口服液中多种成份(黄芪多糖、黄芪皂苷、灵芝多糖、灵芝菌丝体、原人参萜二醇、原人参萜三醇、枸杞多糖、地黄梓醇等)能从多种机制在受体后缺陷水平改善胰岛素抵抗。上述研究进展为灵芪参口服液改善糖尿病患者气阴两虚症状，减少合并降糖药物用量提供了更多的实验依据，也为今后开展该方改善受体后胰岛素抵抗的临床验证提供依据。

[1] 李秀钧主编.代谢综合征(胰岛素抵抗综合征)[M].2版.北京：人民卫生出版社，2007：48-72.

[2] Xie W, Du L. Diabetes is an inflammatory disease: evidence from traditional Chinese medicines [J]. Diabetes, obesity & metabolism, 2011, 13(4): 289-301.

[3] Chao M, Zou D, Zhang Y,etal. Improving insulin resistance with traditional Chinese medicine in type 2 diabetic patients [J]. Endocrine, 2009, 36(2): 268-274.

[4] Zhang K, Pugliese M, Pugliese A,etal. Biological active ingredients of traditional Chinese herb Astragalusmembranaceus on treatment of diabetes: a systematic review [J]. Mini Reviews in Medicinal Chemistry, 2015, 15(4): 315-329.

[5] Zhao M, Zhang Z F, Ding Y,etal. Astragalus polysaccharide improves palmitate-induced insulin resistance by inhibiting PTP1B and NF-kappaB in C2C12 myotubes [J]. Molecules (Basel, Switzerland), 2012, 17(6): 7083-7092.

[6] Zhu R, Zheng J, Chen L,etal. Astragaloside IV facilitates glucose transport in C2C12 myotubes through the IRS1/AKT pathway and suppresses the palmitate-induced activation of the IKK/IkappaBalpha pathway [J]. International Journal of Molecular Medicine, 2016, 37(6): 1697-1705.

[7] Wang C D, Teng B S, He Y M,etal. Effect of a novel proteoglycan PTP1B inhibitor from Ganodermalucidum on the amelioration of hyperglycaemia and dyslipidaemia in db/db mice [J]. The British Journal of Nutrition, 2012, 108(11): 2014-2025.

[8] Pan D, Zhang D, Wu J,etal. Antidiabetic, antihyperlipidemic and antioxidant activities of a novel proteoglycan from ganodermalucidum fruiting bodies on db/db mice and the possible mechanism [J]. PloS One, 2013, 8(7): e68332.

[9] Teng B S, Wang C D, Zhang D,etal. Hypoglycemic effect and mechanism of a proteoglycan from ganodermalucidum on streptozotocin-induced type 2 diabetic rats [J]. European Review for Medical and Pharmacological Sciences, 2012, 16(2): 166-175.

[10] Chang C J, Lin C S, Lu C C,etal. Ganodermalucidum reduces obesity in mice by modulating the composition of the gut microbiota [J]. Nature Communications, 2015, 6,7489.

[11] Seo E, Kim S, Lee S J,etal. Ginseng berry extract supplementation improves age-related decline of insulin signaling in mice [J]. Nutrients, 2015, 7(4): 3038-3053.

[12] Lee O H, Lee H H, Kim J H,etal. Effect of ginsenosides Rg3 and Re on glucose transport in mature 3T3-L1 adipocytes [J]. Phytotherapyresearch : PTR, 2011, 25(5): 768-773.

[13] Yang Y, Li W. Dietary Lyciumbarbarum polysaccharide induces Nrf2/ARE pathway and ameliorates insulin resistance induced by high-fat via activation of PI3K/AKT signaling [J].Oxid Med Cell Longev,2014,145641.

[14] Cheng J, Zhou Z W, Sheng H P,etal. An evidence-based update on the pharmacological activities and possible molecular targets of Lyciumbarbarum polysaccharides [J].Drug Design, Development and Therapy, 2015, 9：33-78.

[15] Zhao R, Qiu B, Li Q,etal. LBP-4a improves insulin resistance via translocation and activation of GLUT4 in OLETF rats [J]. Food & Function, 2014, 5(4): 811-820.

[16] Lee H M, Lee O H, Kim K J,etal. Ginsenoside Rg1 promotes glucose uptake through activated AMPK pathway in insulin-resistant muscle cells [J]. Phytotherapyresearch : PTR, 2012, 26(7): 1017-1022.

[17] 尚文斌,郭 超,赵 娟,等. 人参皂苷Rb_1通过上调脂肪组织葡萄糖转运体促进葡萄糖消耗[J]. 中国中药杂志,2014,22:4448-4452.

*上海市科学技术委员会科研计划项目(13ZR1442700)

△通讯作者

胰岛素抵抗 受体后缺陷 灵芪参口服液 综述

R587.1

A

10.3969/j.issn.1000-7369.2017.11.063

(收稿：2017-03-28)