关宇鹏, 何丽莉, 白志明

(中南大学湘雅医学院附属海口医院 泌尿外科, 海南 海口, 570208)

经尿道前列腺电切术术后膀胱痉挛的防治现状与进展

关宇鹏, 何丽莉, 白志明

(中南大学湘雅医学院附属海口医院 泌尿外科, 海南 海口, 570208)

经尿道前列腺电切术; 良性前列腺增生; 膀胱痉挛; 防治

良性前列腺增生(BPH)是临床上引起中老年男性排尿障碍最常见的进展性疾病，主要症状包括尿频、尿失禁、夜尿增多(储尿期)，排尿踌躇、排尿困难(排尿期)，排尿不尽、尿后滴沥(排尿后)，上述症状严重影响着中老年男性人群的生活质量，故应积极治疗。经尿道前列腺电切术(TURP)现仍被公认为治疗BPH的“金标准”[1], 但其术后并发症不容忽视，如经尿道前列腺电切综合征(TURS)、尿道狭窄、出血、膀胱痉挛等，而术后出血与膀胱痉挛常常交互影响，形成恶性循环。膀胱痉挛(BS)为TURP最常见并发症之一，特别是短时期内膀胱区胀痛症状再次出现时，直接影响患者的预后恢复。本文就TURP术后膀胱痉挛防治的现状与进展作综述。

1 膀胱痉挛发生机制

目前有关膀胱痉挛的发生机制仍不十分明确，主要有以下学说: ① 去神经超敏学说[2]。该学说认为膀胱出口狭窄，膀胱内壁长期处于高压力状态，导致膀胱高度扩张，顺应性降低，膀胱壁缺血损伤神经丛，造成膀胱逼尿肌去神经超敏状态，阈值降低，敏感性提高，只要刺激因素存在，即可导致膀胱痉挛。② 逼尿肌超微结构变化学说[3]。该学说认为长期高压状态下，膀胱逼尿肌受到损伤，表现为电镜下膀胱逼尿肌平滑肌细胞先代偿性肥大，后进入失代偿期，肌丝减少、胞质内线粒体及其他细胞器破裂等一系列超微结构改变，导致胞质内Ca2+外流增加，肌细胞间去极化冲动传递增强，一次促发不能使所有逼尿肌协同收缩而引起膀胱痉挛。

2 膀胱痉挛发生原因分析

诱导TURP术后膀胱痉挛有多种因素，可能与膀胱黏膜敏感性增强，引起膀胱逼尿肌不自主收缩有关。患者发生TURP术后膀胱痉挛的主要原因与围术期相关。术前因素: ① 尿动力学表现为不稳定膀胱、低顺应性膀胱[4]; ② 基础疾病重者合并心脑血管疾病; ③ 梗阻症状严重者合并尿路感染未能得到有效控制; ④ 术前准备不足。术中因素: ① 术式的选择及手术创面大小; ② 手术器械对后尿道、膀胱颈及膀胱三角区等敏感区域的机械刺激; ③ 黏膜损伤出血或止血不彻底; ④ 切除增生的前列腺组织超过膀胱颈的环状纤维; ⑤ 电切或电凝功率过大。术后因素: ① 留置导尿管不当：气囊注水过多嵌于前列腺窝内或过度牵引压迫三角区、后尿道及膀胱颈部等敏感区域。② 术后出血：创面血痂脱落，引起出血，所形成血凝块堵塞引流管，冲洗不通畅也会加重出血，形成恶性循环。③ 膀胱冲洗液：水温过低或过热、冲洗速度过快，膀胱内压力过大。④ 腹压增大：便秘或咳嗽刺激。⑤ 患者精神过度紧张，心理压力大。

3 膀胱痉挛的防治措施

3.1 药物治疗

3.1.1 毒蕈碱型受体拮抗剂：近年来毒蕈碱型受体(M受体)发现存在5种亚型，但其生理及药理作用明确的暂时只有M1、M2和M3这3种亚型。临床上，用于治疗膀胱痉挛的解痉药是M受体拮抗剂，主要包括阿托品、山莨菪碱(654-2)、托特罗定及索利那新等。过去解痉用药首选阿托品和654-2。因阿托品对M1、M2、M3受体均能结合，缺乏选择性，且易引起口干、面色潮红、心率加快等一系列不良反应，目前已很少使用。有研究[5]称，膀胱逼尿肌中主要存在M2、M3和M5受体。Osamu等[6]发现，膀胱过度活动症(OAB)患者膀胱逼尿肌中含量稀少的M3受体上调比M2受体显著，提示M3受体可能主导膀胱逼尿肌收缩。琥珀酸索利那新是美国FDA2004年批准应用的新一代M受体拮抗剂，国外文献[7]报道，索利那新对M3和M2受体亲和力之比高达14.2倍，因其对膀胱壁和逼尿肌上的M3受体有高度选择性，能竞争性地抑制乙酰胆碱与M受体结合，抑制膀胱平滑肌不自主收缩[8], 缓解膀胱痉挛所致的下尿路症状(尿频、尿急和急迫性尿失禁)。吴士良等[9]报道索利那新总不良反应率(11.7%)和主要不良反应率(5.8%)均明显低于托特罗定(23.5%、10.4%)。张顺等[10]则认为口服琥珀酸索利那新与口服托特罗定药效并无明显差异。琥珀酸索利那新对早期防治TURP术后膀胱痉挛效果满意、安全性高。

3.1.2 非甾体类抗炎药物(NSAIDs): 吲哚美辛、塞来昔布和双氯芬酸等都是常见的用于膀胱痉挛的药物，均属于非甾体类抗炎药物，它们的作用虽各不同，但都能一致地、有效地抑制前列腺素(PG)的合成，起到抗痉挛、镇痛、消炎等作用。吲哚美辛栓剂通过直肠局部给药，吸收快，直接作用于盆腔神经丛，通过降低膀胱平滑肌的痛阈，减缓痉挛发作次数和减少持续时间，联合托特罗定治疗TURP术后膀肌痉挛的疗效显著，要优于单独应用托特罗定。塞来昔布是环氧合酶-2(Cox-2, 诱导型)抑制剂，高选择性抑制Cox-2, 减少前列腺素产生，从而减轻痉挛性疼痛，疗效确切。双氯芬酸联合安定可显著降低痉挛的频率和程度[11]。

3.1.3 阿片类镇痛药物：阿片类药物可分为天然生物碱、半合成衍生物及合成麻醉性镇痛药3大类。临床上常用的哌替啶、曲马朵、芬太尼、舒芬太尼和瑞芬太尼均属于人工合成的阿片类药物，而吗啡则是天然生物碱。阿片类药物不仅能通过对脊髓疼痛控制通路的直接作用产生镇痛作用，而且能通过神经介导途径使给药部位以外的区域产生镇痛作用，这有赖于μ受体和κ受体间的相互作用，μ受体激动剂的作用是镇痛，而κ受体激动剂的作用可以是镇痛或拮抗镇痛作用。阿片类镇痛药不仅能减缓疼痛感知，而且还能改变因疼痛产生的情绪反应。过去，人们常利用吗啡的超强镇痛作用及使用后的欢快感来缓解患者痛苦[12]。由于吗啡激动μ受体后易产生恶心呕吐、皮肤瘙痒，严重时抑制呼吸等不良反应，或因其易成瘾性，现临床上很少使用，保留用于癌性镇痛。κ受体与内脏化学性疼痛的感知有关，如地佐辛[13], 是兼备阿片受体激动-拮抗剂的新型镇痛药，具有半衰期长、安全性高等特点，主要通过蛛网膜下腔迅速被吸收，激动脊髓内κ受体而产生镇痛作用，镇痛效果显著，与吗啡相当，是哌替啶的7倍。地佐辛选择性拮抗μ受体，极少发生激动μ受体后所致的恶心呕吐、呼吸抑制等不良反应，这点优于吗啡。

单纯肌注哌替啶、曲马朵只能短暂减轻疼痛。一般来说，治疗膀胱痉挛，现阿片类镇痛药多不单独使用[14]。如哌替啶加阿托品，可起到镇痛镇静作用，能缓解膀胱痉挛; 2%利多卡因加强的松龙在膀胱三角区黏膜下直接封闭注射，能有效地降低膀胱黏膜敏感性; 应用芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼等联合PCEA是目前术后镇痛的基础，且能显著改善预后。

3.2 硬膜外自控镇痛(PCEA)

患者自控镇痛(PCA)根据给药途径不同，分为硬膜外自控镇痛(PCEA)、静脉自控镇痛(PCIA)、神经丛自控镇痛(PCNA)和经皮自控镇痛(PCSA)。PCA是现代的一种新型的镇痛给药装置，患者可根据自身的需要，实现个体化镇痛治疗，具有用量少、效果好、安全性高、患者满意度高等优点。传统肌注或静脉推注等给药途径用量大且起效慢。近年来，PCEA或PCIA成为治疗TURP术后膀胱痉挛的新路径。

PCEA在脊髓水平通过阻断膀胱、前列腺传入纤维传入的疼痛信号产生镇痛作用。PCEA常用芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼和阿芬太尼，他们都属于亲脂性阿片类药物，连续硬膜外给药要优于静脉或间断给药。舒芬太尼是目前临床上作用最强的阿片类镇痛药。芬太尼家族中，舒芬太尼、瑞芬太尼和阿芬太尼在很多方面要优于芬太尼。与芬太尼相比，应用舒芬太尼后较少需要纳洛酮拮抗呼吸抑制，应用瑞芬太尼则很少需要药物拮抗。而常用的局麻药有罗哌卡因、布比卡因和左旋布比卡因，他们均具有感觉和运动神经分离的特点，优先阻滞感觉神经，较少阻滞运动神经[15]。PCEA用于治疗膀胱痉挛常采用一种阿片类药物加一种局麻药复合输注(平衡镇痛法)，两者作用相加或协同，增强镇痛效果的同时，减少用量，减少副作用(如降低下肢运动障碍和尿潴留)和减少并发症(头晕、恶心呕吐)的发生。

PCIA则将阿片类镇痛药经静脉输入体内，再通过血-脑屏障作用于中枢神经系统相关的阿片受体，全身用药，起效快，但药物副作用大。Geller等[16]认为阿片类药物发挥作用必须依赖一定的血药浓度，若想达到预期的镇痛效果，必须使血药浓度增加，因此药量也随之增加，呼吸抑制等不良反应也伴随发生。PCEA或PCIA通过联合阿片类药物和局麻药双重途径治疗膀胱痉挛，效果显著，均能达到预期的镇痛效果，但考虑到接受TURP的患者多为老年人，综合考虑认为PCEA较PCIA镇痛更安全。另外，硬膜外导管放置位置应与手术区域吻合才能发挥最理想的镇痛效果。近年来仍有硬膜外导管折断需手术取出的报道, PCIA则能避免。

3.3 耻骨后间隙镇痛

耻骨后间隙是位于膀胱和耻骨联合之间的潜在腔隙，该腔隙既有丰富的静脉丛，又有多条骶丛终末神经纤维，与腹腔、腹膜后间隙和膀胱周围间隙相通，这种解剖基础[17]决定了耻骨后间隙镇痛实际上是一种局部浸润麻醉，镇痛药极易渗透被吸收，阻断痛感神经传导和排尿反射，达到镇痛及治疗膀胱痉挛的效果。具体操作[18]如下：穿刺点一般为耻骨联合上方2 cm, 穿刺针垂直稍斜向下方进针，逐层穿刺皮肤、皮下组织、腹直肌前鞘，紧贴耻骨联合后方进入耻骨后间隙。回抽无血液及尿液，注入首次局麻药用量，经穿刺针放置硬膜外导管，固定导管，连接镇痛泵。章明勇[18]等认为，耻骨后间隙镇痛可作为TURP术后的一种常规镇痛方法，即便患者既往有下腹部或膀胱手术史，因为膀胱颈周围(即耻骨后间隙)在术中一般不作分离，术后很少黏连，耻骨后间隙镇痛能发挥极大的镇痛效果，且没有PCEA及PCIA各种常见的副作用及并发症，尤其适用于硬膜外麻醉效果欠佳、全麻及高龄患者TURP的术后镇痛，也可作为PCEA导管脱出时的一种补救措施[19]。

3.4 膀胱灌注镇痛

辣椒素是香草素的一种异构体，能与膀胱壁的TRPV1(瞬时受体电位香草素亚型1)结合。生理情况下，膀胱壁TRPV1的主要功能[20]是产生痛觉(伤害性刺激)及参与排尿反射(压力性刺激)。辣椒素最早在1962年应用于泌尿外科治疗逼尿肌反射性亢进。膀胱内灌注辣椒素可降低膀胱壁感觉神经传入，提高膀胱稳定性，从而改善痉挛膀胱对梗阻带来的不适。膀胱痉挛引起膀胱传入神经功能的改变，特别是C-神经纤维。辣椒素靶向作用于TRPV1, 使P物质、降钙素基因相关肽等神经递质耗竭或合成减少，使C-神经纤维减敏，直接阻断刺激源的神经传导通路，产生完全性阻滞。辣椒素只阻断传入神经纤维(感觉)而不影响传出神经纤维(运动)。不同用量的辣椒素作用差异性很大，严重者甚至有神经毒性，最常见的不良事件是排尿困难，这是由过量辣椒素超兴奋作用造成。辣椒素的疗效非常高，符合成本-效益原则，特别适合发展中国家。

树脂毒素(RTX)是一种从大戟(仙人掌类植物)分离出的物质，被认为是超强的辣椒素类似物。这种“不辣”的物质，与辣椒素相比，具有相同的作用机制及均能使C-神经纤维脱敏，但兴奋作用减少。Cruz等[21]报道，治疗神经源性膀胱，膀胱内灌注辣椒素和RTX疗效相当，且RTX有更好的耐受性。但成本费用高和可用性受限是RTX的主要缺点。国外报道[22]建议RTX用于已使用抗胆碱药物仍出现难治性症状的患者。辣椒素和RTX均能使TRPV1脱敏，从而有效地治疗膀胱痉挛。然而，使用RTX后，会出现剂量依赖性的灌注部位疼痛或烧灼感[23], 这是已知的药物副作用，可能与强大的炎性成分使TRPV1下调相关。通过灌注前行局部麻醉，或通过增加灌注混合溶液中利多卡因的体积、浓度和持续时间，剂量依赖性滴注部位的不适感将减少或消失。目前关于RTX治疗膀胱功能障碍的最佳理想剂量仍然是未知的[24]。

3.5 其他

中医药作为中国的瑰宝，结合西医规范化治疗，也能对膀胱痉挛起确切疗效，包括穴贴、电针、艾灸、中药、中成药。实验证明[25]，独一味胶囊有利于膀胱逼尿肌收缩，消肿止痛，减轻肌肉痉挛。间苯三酚[26](非阿托品非罂粟碱类平滑肌解痉药)早期预防性用于TURP术后，膀胱痉挛很少发生。另外，术前积极提肛训练对降低术后膀胱痉挛的发生也有很大的帮助。

3.6 护理措施

3.6.1 持续膀胱冲洗：术后持续膀胱冲洗的目的是防止创面渗血形成血块堵塞引流管。预防膀胱痉挛需注意: ① 保持引流管通畅; ② 冲洗速度应依据冲洗液的颜色深浅调整：如引流液为鲜红或有血块，可把滴速调至100～140 滴/min, 利用冲洗液的压力压迫止血。如果引流液变浅，可把滴速下调至80～100 滴/min[27]; ③ 冲洗液温度过高可使毛细血管扩张，加重出血; 过低易激惹膀胱平滑肌收缩诱发膀胱痉挛。冲洗液温度夏季宜室温，冬季宜接近体温37 ℃, 这与凝血酶最适温度有关。另外，持续冲洗不可避免地带走患者热量，血管收缩，机体处于应激状态，加之患者均是老年人，极易诱发心脑血管意外。

3.6.2 术后体位[28]: TURP多采用腰硬联合麻醉，术后当日平卧6～8 h, 次日可改半坐位。待停止膀胱冲洗后，可适当下地活动，要有陪人陪护以防意外摔倒，并逐渐增加活动量，促进术后康复。

3.6.3 留置导尿：术后因留置导尿不当导致膀胱痉挛可归纳为导尿管堵塞、气囊注水过多、牵引时间过长等[29], 因此要吸取经验教训: ① 避免用力或过度牵拉导尿管，应用胶布将其妥善固定于大腿两侧，以外露导尿管呈直线固定于大腿上为宜，防止意外脱落、防止打折，同时根据切除的前列腺体积决定气囊注水量。② 注意尿管高度与引流袋的尿液量，避免尿液反流。每天定期挤压导尿管，保持管道通畅。若患者出现腹胀，或尿道口有溢尿，需检查尿管是否堵塞。③ 用碘伏棉球擦洗尿道口每天2次，每周更换尿袋1次，防止尿路感染。

3.6.4 心理疏导：在当前生物-心理-社会的医学模式下，术后的心理护理显得尤为重要。前列腺增生的患者多是老年男性，由于社会角色的转换以及长期疾病带来的痛苦，加之术后出现膀胱痉挛等并发症，易使患者产生紧张、焦虑、失落、悲观等消极情绪，因此术前应积极与病人沟通交流，耐心讲解手术过程中会出现的问题，帮助患者转移注意力，消除患者消极情绪。若术后出现痉挛疼痛会加重患者的心理负担，诱发患者其他更严重的并发症，如出血，此时应及时安抚患者，稳定其情绪，缓解其压力，调动患者及家属的主观能动性，树立康复信心

3.6.5 饮食指导：术后肛门排气后即给予流质饮食，嘱患者清淡饮食，避免饮酒及辛辣刺激性食物，鼓励多吃蔬菜、水果等易消化、富含纤维、维生素的食物，防止便秘。便秘可使腹内压及膀胱内压升高，诱发膀胱痉挛。

4 展 望

膀胱痉挛仍然是TURP术后常见的并发症，其发生机制至今仍不明确。目前膀胱痉挛防治重点在于术后合理联用药物以及优质护理。借用中医的观点“治未病”，关键在预防。预防应从术前准备、术前护理把好第一关，术前给予药物预防性治疗，到术中术式的选择，操作的规范，乃至术后的优质护理，包括物理上、心理上，都能帮助患者尽早地康复。今后，对膀胱痉挛发生机制的不断深入将是永恒的话题，近年来对膀胱壁厚度、膀胱壁黏膜上皮受体[30]的研究越来越多，这些研究对于膀胱痉挛机制的阐明、临床治疗及新药物开发至关重要。

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2017-01-20

海南省国际科技合作专项(GJXM201108)

白志明

R 697

A

1672-2353(2017)15-230-05

10.7619/jcmp.201715083