周 勤，兰志勋

(1.西南医科大学临床医学院，四川 泸州 646000；2.四川省医学科学院·四川省人民医院麻醉科，四川 成都 610000)

△通讯作者

加巴喷丁胶囊在围术期镇痛中的应用

周 勤1,2，兰志勋1，2△

(1.西南医科大学临床医学院，四川 泸州 646000；2.四川省医学科学院·四川省人民医院麻醉科，四川 成都 610000)

术后急性疼痛问题越来越受到关注。然而如何有效处理术后急性疼痛，从而降低术后慢性疼痛的发生率是目前临床上非常关注而且棘手的问题。传统的术后镇痛方案虽然疗效尚可，应用广泛，但在减少慢性疼痛发生率方面作用欠佳。抗惊厥药物如加巴喷丁等在神经病理性疼痛中具有良好疗效，目前，将加巴喷丁在术后镇痛中作为辅助药物具有明显的临床意义。本文回顾近年来关于加巴喷丁在围术期中的临床应用的报道，为围术期复合应用加巴喷丁，从而确定多模式镇痛方案提供一种新的方法。

术后疼痛；围术期；加巴喷丁

术后急性疼痛是一种伤害感受性疼痛，主要采用阿片类药物和非甾体类抗炎药物的联合应用进行术后镇痛。随后的研究发现：术后疼痛不仅是伤害感受性疼痛，而且伴有神经病理性疼痛的存在，同时伴随有复杂的内脏痛等相关机制。术后急性疼痛如果控制不佳，则可能导致外周和中枢敏化，从而转化为慢性疼痛[1～5]。

目前术后镇痛常用阿片类药物、局麻药和非甾体类抗炎药等。阿片类药物的应用常导致恶心、呕吐、嗜睡、尿潴留、便秘、瘙痒甚至呼吸抑制等不良反应。术中注射局麻药物需要对此技术熟练掌握的人员参与，耗时且术后难以管理。非甾体类抗炎药常有胃肠道、血小板、心血管系统和肾功能等方面的不良反应。加上术后急性疼痛有炎性因素、神经病理性因素及内脏痛等参与的混合痛，单纯使用阿片类药物和非甾体类药物有其局限性。

1 加巴喷丁药理特性和围术期镇痛的机制

加巴喷丁由美国Warrer Lambert公司研制开发，1993年首次以商品名Neurontin在英国上市，同年美国FDA批准，1994年在美国上市，在我国2003年批准生产。本品化学名为1-(氨基甲酸)环己烷乙酸，结构与r-氨基丁酸(GABA)相似，为白色或类白色结晶性粉末，无臭，易溶于水，甲醇中略溶，乙醇中微溶，乙醚中不溶，具有毒性小，疗效好，安全性高，耐受性好等特性，且具有理想的药动学特点。加巴喷丁最早是作为抗癫痫药物使用，近年来也用于围术期镇痛治疗，抗癫痫和镇痛作用的机制还不是完全清楚，由于其化学结构与GABA相似，对GABA的合成和释放有一些影响，但其本身并不与GABA受体结合，不影响内源性GABA的摄取和代谢，其抗痛敏作用也不受GABA受体拮抗药的影响，因此认为作用机制可能与GABA受体无关[5，6]。可能机制有：①加巴喷丁的结合部位是钙通道的α2-δ亚单位。由于脊髓背根神经节的钙通道在外周受损时上位调节，其开放与发生痛敏有关，因此加巴喷丁可能通过抑制P/Q型钙通道而减少神经元的钙离子内流，进而减少脑组织内谷氨酸(AMPA)受体激活和去甲肾上腺素的释放。②N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体是由谷氨酸结合部位和数个调节部位组成的分子复合体，D-丝氨酸是NMDA甘氨酸部位的激动剂。在包括甲醛诱发伤害刺激、P物质和NMDA诱发痛敏以及热损伤等实验模型，发现D-丝氨酸能逆转加巴喷丁的抗痛敏作用，因此推测加巴喷丁可能是作为一种NMDA-甘氨酸部位的拮抗剂发挥作用，而D-丝氨酸通过竞争替代加巴喷丁发挥逆转作用。③在大鼠腹腔注入乙酸的腹膜炎模型，发现预先注入加巴喷丁不仅可减轻内脏痛反应，而且能抑制脑脊液中天门冬氨酸、谷氨酸和丝氨酸的增加，因此推测加巴喷丁的镇痛作用可能与抑制兴奋性氨基酸释放有关[6～8]，同时，由于加巴喷丁具有抗惊厥、抗过敏、抗焦虑等特性，这对于手术患者极为重要。加巴喷丁具有抗痛觉异常和抗痛觉过敏的特性，对正常伤害性刺激的影响较小。它可以减轻组织损伤引起的脊髓背角神经元的高敏感性。可以减轻中枢致敏，进而减轻手术后疼痛。其不良反应主要有嗜睡、头晕或头痛、共济失调、疲劳、眼球震颤、复视、恶心呕吐和鼻炎等，但均较轻微，持续时间短，且症状随治疗时间的延长而逐渐减轻。

2 加巴喷丁在术后镇痛中的应用

近年发现围手术期应用加巴喷丁，可使手术病人在多方面受益，因此该药可能作为一种重要的麻醉辅助药物。

2.1 加巴喷丁在术后急性疼痛中的应用 术前应用加巴喷丁具有抗焦虑、镇静的作用，可以明显减少患者的VAS评分[9，10]。一些作者发现，术前服用加巴喷丁的患者在手术中血流动力学更加的平稳。Fassouak等[11]为此进行临床对比研究，46例子宫切除术患者在术前随机口服加巴喷丁1600 mg(分4次给药)和安慰剂，结果发现加巴喷丁能有效减少麻醉诱导之后的应激反应，如血压增高，但对插管所致的心率增快作用不明显。Park一项随机双盲实验[12]表明术前给予加巴喷丁可以延长泌尿外科手术局麻药的作用时间，减少术后早期疼痛的发生。实验分为对照组和实验组，实验组患者术前2小时单次服用加巴喷丁150 mg，结论表明，实验组术后24小时的镇痛需求显著减少，对术中采用布比卡因椎管内麻醉的作用时间显著延长。同时，还有研究表明术后应用加巴喷丁可以预防术后恶心呕吐的发生。Achuthan等[13]做了17组腹部手术的患者术后应用加巴喷丁的随机对照实验，表明术后应用加巴喷丁可有效减少术后恶心呕吐(PONV)的发生，特别是合用5 hT3拮抗剂。Arumugam 等[14]Meta分析表明围手术期应用加巴喷丁能够有效减少术中及术后阿片类药物的用量，研究包括1793例患者，17项随机对照实验，合用加巴喷丁的患者术后24小时使用阿片类药物的用量明显减少，同时也观察到术后嗜睡的发生率增加，但没有数据表明术后恶心呕吐的发生率增加。除此之外，加巴喷丁可能通过减少 PKC 膜转位水平，抑制 PKC 的激活，对内脏炎症痛有镇痛作用[15]。而对于近年来研究较多的快速康复外科理念，加巴喷丁在围术期的应用也对此起到一定的作用。Koea等[16]发现，将快速康复理念用于肝脏切除术，观察了100例患者，接受鞘内注射吗啡(300 μg)同时术前口服1200 mg，术后口服400 mg加巴喷丁的患者，比术后持续泵注硬膜外镇痛[0.125%布比卡因和芬太尼2 μg/ml，以0.1 ml/(kg·h)的速度泵注]术中需要静脉输液的量更少，术后需要静脉输液的量更少。同时，鞘内应用吗啡并合并口服加巴喷丁患者术后首次进食的时间同样比应用硬膜外镇痛患者更早，住院日更短。

但有研究提出了不同观点[17]，术前预服用加巴喷丁1200 mg，不减少在接受了胸段硬膜外镇痛的患者中肩痛的发生率和严重程度。没有证据表明单次应用加巴喷丁会减少疼痛评分和减少阿片类药物的用量，术前和术后多次应用加巴喷丁可能对减少急性和慢性疼痛有好处，但仍然有待进一步的随机研究[18]。最近Fabritius等用meta分析和实验顺序分析做了一项关于加巴喷丁用于术后镇痛的管理的系统性回顾[19]，共包括132次实验，9498例患者，其中发现，仅有13次试验中患者术后24小时的阿片类药物用量明显减少，9例实验报道了严重的并发症。结论是加巴喷丁药物作为围术期镇痛药物缺乏明显有利证据，特别是合并多模式镇痛模式。

2.2 加巴喷丁在慢性疼痛中的应用 研究发现手术后慢性疼痛发生率高达2%～50%[20]。术后镇痛不佳是急性疼痛发展为慢性疼痛最突出的危险因素[21]，可术后镇痛不佳的现象普遍存在[22]。所以围术期进行良好的多模式镇痛，减少术后慢性疼痛发生率势在必行。Kosucu等研究了术前口服加巴喷丁胶囊1200 mg对开胸手术患者术后恢复质量和急性疼痛以及慢性疼痛的影响。研究发现，口服加巴喷丁的患者相比对照组而言术后更早恢复，更少焦虑情绪，但出现更深的镇静。同时第一次镇痛需求延后，对吗啡和其他镇痛药物的总体需求也减少，除此以外，术前口服加巴喷丁还减少了开胸手术患者术后一年内，分别在2、3、6及12个月的时间点测定的疼痛值。另外，在慢性疼痛治疗中应用阿片类药物会引起阿片类诱导的痛觉敏化(OIH)，加巴喷丁可有效减少痛觉敏化的影响。Stoicea等的研究[23]证实了这一点。同时，在一篇关于普瑞巴林和加巴喷丁用于术后慢性疼痛的观察中，Clarke等[24]发现，当前已有证据支持围手术期应用普瑞巴林和加巴喷丁能够有效的减少术后慢性疼痛(CPSP)的发生。在这8项meta分析中，6项应用加巴喷丁的实验表明术后2月后的慢性疼痛发生率明显减少，另外2项显示术后2月的慢性疼痛发生率大大减少(P= 0.007)。

同样有人提出了不同意见。Sadatsune等研究中[25]，40例接受腕管综合症手术治疗的成年女性被随机分为两组，一组术前1小时给予加巴喷丁600 mg，另一组对照，观察术后6个月的慢性疼痛评分及发生率。结果发现术前给予600 mg加巴喷丁不会改善患者6个月后慢性疼痛的评分以及发生率。

综上所述，加巴喷丁在围术期镇痛的应用越来越广泛，较多的文献报道认为，围术期应用加巴喷丁能有效减少围术期应激反应，减少阿片类药物用量，从而减少其不良反应，同时对急性疼痛发展成为的慢性疼痛预防也有一定的作用，但也存在一定的争议，需要我们进一步研究其用药时机，用药量以及联合应用其他药物方法的术后多模式镇痛的方案，使术后急性疼痛控制得更为完善，不良反应更少，同时减少术后慢性疼痛的发生，从而提高患者的生活质量。

[1] Kim Sy，Jeong JJ，Chung WY，et al.Perioperative administration of pregabalin for pain after robot-assisted endoscopic thyroidectomy：a randomized clinical trial[J].Surg Endosc，2010，24(11)：2776-2781.

[2] Cabrare Schumeyer MCc，De Lamaza J，Ovalle C，et al.Analgesic effects of a single preoperative dose of pregabalin after laparoscopic sleeve gastrectomy[J].Obes Surg，2010，20(12)：1678-1681.

[3] Gilron I，Orr E，Tu D，et al.A placebo-controlled randomized clinical trial of perioperative administration of gabapentin，rofecoxib and their combination for spontaneous and movement-evoked pain after abdominal hysterectomy[J].Pain，2005，13(1-2)：191-200.

[4] Menigaux C，Adan F，Guignard B，et al.Preoperative gabapentin decreases anxiety and improves early functional recovery from knee surgery[J].Anesth Analg，2005，100 (5)：1394-1399.

[5] Rose MA，Kam PCA.Gabape ntin：pharmacology and its use in pain management[J].Anaesthesia，2002，52(6)：45 1-462.

[6] .Rorarius MGF，Mennander S，Suominen P，et al.Gabapentin for the prevention of postoperative pain after vaginal hysterectomy[J].Pain，2004，III(6)：175-181.

[7] Feng Cui M，Willis Gabapentin markedly reduces acetic acidinduced visceral nociception[J].Anesthesiology，2003，98(3)：729-733.

[8] Smiley MM，Vera-Portocarrero LP，Westlund KN.Intrathecal gabapentin enhances the analgesic efects of subtherapeutic dose of morphine in a rat experimenml pancreatitis mode1[J].Anesthesiology，2004，10l(5)：759-765.

[9] Menigaux C，Adam F，Guignard B，et al.preoperative gabapentin decreases anxiety and improved early functional recovery fom knee surgery[J].Anesth Analg，2005，100(5)：1394-1399.

[10]Rorarius NG，Mennander S，Suaminen P，et al.Gabapentin for the prevention of postoperative pain after vaginal hysterctamy[J].Pain，2004，110(2)：175-181.

[11]Fassoulaki A，Melemneni A，Paraskeva A，et al.Gabapentin attenustes the pressor response to direct larygoscopy and tracheal intubation[J].BrJanaesth，2006，96(6)：769-773.

[12]MiHye P，Younghoon J.Preoperative pregabalin prolongs duration of spinal anesthesia and reduces early postoperative pain：A double-blind，randomized clinical CONSORT study[J].Medicine，2016，95(7)：36-41.

[13]Achuthan S，Singh I，Varthya SB，et al.Gabapentin prophylaxis for postoperative nausea and vomiting in abdominal surgeries：a quantitative analysis of evidence from randomized controlled clinical trials[J].British Journal of Anesthesia，2015，114(4)：588-597.

[14]Arumugam S，Lau CS，Chamberlain RS.Use of preoperative gabapentin significantly reduces postoperative opioid consumption：a meta analysis[J].J Pain Res，2016，12(9)：31-40.

[15]张继国，张颜波，杨明峰，等.加巴喷丁对大鼠内脏炎症痛的镇痛作用及机制初步研究[J].中国药理学通报，2011，27(11)：1610-1614.

[16]Koea JB，Young Y，Gunn K.Fast track liver resection：the effect of a comprehensive care package and analgesia with single dose intrathecal morphine with gabapentin or continuous epidural analgesia[J].HPB Surg，2009，65(5)：455-463.

[17]Huot MP，Chouinard P，Girard F，et al.Gabapentin does not reduce post-thoracotomy shoulder pain：a randomized，double-blind placebo-controlled study[J].Can J Anaesth，2008，55(6)：337-343.

[18]Zakkar M，Frazer S，Hunt I.Is there a role for Gabapentin in preventing or treating pain following thoracic surgery [J].Interact Cardiovasc Thorac Surg，2013，17(4)：716-725.

[19]Fabritius ML，Geisler A，Petersen PL，et al.Gabapentin for postoperative pain management-a systematic review with meta-analyses and trial sequential analyses[J].Acta anaesthesiologica scandinavica，2016，60(9)：1188-1208.

[20]Kehleth，Jensen TS，Woolf CJ.Persistent postsurgieal pain：risk factors and prevention[J].Lancet，2006，367 (9522)：1618-1625.

[21]Perkins Fm，Kehlet H.Chronic pain as an outcome of surgery，A review of predictive factors[J].Anesthesio logy，2000，3(4)：1123-1133.

[22]Warfidld Ca，Kahn Ch.Acute pain management：programs in U.S.hospitals and experiences and attitudes among US.adult[J].Anesthesiology，1995，83(5)：1090-1094.

[23]Stoicea N，Russell D，Weidner G，et al.Opioid-induced hyperalgesia in chronic pain patients and the mitigating effects of gabapentin[J].Frontiers In Pharmacology，2015，65(4)：345-353.

[24]Clarke H，Bonin RP，Orser BA，et al.The prevention of chronic postsurgical pain using gabapentin and pregabalin：a combined systematic review and meta-analysis[J].Anesth Analg，2012，115(2)：428-450.

[25]Sadatsune EJ，Leal Pda C，Cossetti RJ，et al.Effect of preoperative gabapentin on pain intensity and development of chronic pain after carpal tunnel syndrome surgical treatment in women：randomized，double-blind，placebo-blind，placebo-controlled study [J].Sao Paulo Med J，2016，134(4)：29-35.

Gabapentin in the application of perioperative analgesic

ZHOU Qin，LAN Zhi-xun

R614

B

1672-6170(2017)02-0137-03

2016-11-09；

2016-01-06)