邵思佳 综述 刘志红 审校

·肾脏病临床·

狼疮性肾炎流行病学特点的变迁

邵思佳 综述 刘志红 审校

狼疮性肾炎(LN)是系统性红斑狼疮(SLE)最常见且最严重的内脏并发症之一。约有20%的LN患者在明确诊断10年后进展为终末期肾病(ESRD)，给患者带来极大的负担。过去几十年新型免疫抑制剂的应用提高了LN的治疗疗效和患者存活率，但远期肾脏预后是否也随之改善仍不清楚。来自美国的数据提示1995～2010年由LN导致的ESRD发病率呈下降的趋势；来自中国的数据显示1994年～2010年LN的肾脏远期预后逐渐得到改善。本文就LN的流行病学特点的变迁，特别是预后变化趋势的相关研究作一综述。

狼疮性肾炎 预后 终末期肾病

系统性红斑狼疮(SLE)是一种累及多个器官的自身免疫性疾病。狼疮性肾炎(LN)是SLE最常见且最严重的并发症之一[1]。与没有累及肾脏的患者相比，LN患者预后更差[2]。在我国SLE患者中，肾脏受累是仅次于感染的第二位死亡原因[3-4]。LN也是我国最常见的继发性肾小球疾病和导致终末期肾病(ESRD)的重要原因之一。约20%的患者在明确诊断10年后进展为ESRD，为公共卫生带来了巨大负担[5]。免疫抑制剂的应用使LN的治疗取得了巨大的进步，也改变了患者的治疗模式，对患者的预后也产生了一定的影响。了解LN的疾病负担，能够帮助我们更好地处理和治疗这类疾病。本文就LN的流行病学特点及其变迁，尤其是预后变化趋势的相关研究作一综述。

LN的流行病学特点

LN是我国最常见的继发性肾小球肾炎之一。肾活检病理疾病谱分析显示，1979～2002年间13 519例的肾活检患者中，有54.3%(1 824/3 359例)的继发性肾小球肾炎为LN[6]；2003～2014年间40 759例的肾活检患者中，LN约占继发性肾小球肾炎的32.93%(3 592/10 908例)，仍是肾活检最常见的继发性肾小球疾病[7]。

SLE的发病存在着明显的性别及年龄差异，患者群主要为育龄期的女性(80%左右)，性别比约为8～15∶ 1；在儿童、青少年和老年患者中性别差异有所减小，性别比约为2～4.5∶ 1，且在儿童中性别差异最小；但儿童和男性SLE患者病情更重[1,8]。LN患者也以育龄期女性为主，性别比约为6∶ 1。与女性患者相比，男性患者发病时年龄更小，病情更重，主要表现为肾活检时血清肌酐更高、尿检异常更明显。同样男性患者的预后也更差，男性患者发生ESRD的风险是女性的2.2倍，10年、20年的肾脏生存率为78.8%、40.4%，而女性为89.4%、76.2%，男性是LN发生ESRD的危险因素之一[9]。近年LN在性别构成及年龄上没有发生明显的变化。依据南京总医院国家肾脏疾病临床医学研究中心1 945例LN患者资料显示，LN患者活检时年龄随时代变化虽有升高的趋势，但仍以中青年为主，1994～1998年、1999～2004年、2005～2010年中位年龄分别为29.4岁、30.6岁、31.8岁(P<0.001)；1994～2010年间女性所占比例没有明显变化(未发表资料)。

LN在发病率、疾病严重程度、治疗反应和预后上还存在着明显的种族差异。黑人、拉丁美洲人和亚洲人比白人SLE患者更容易累及肾脏：白种人LN发病率较低，约为12%～33%，低于黑人(40%～69%)、拉丁美洲人(36%～61%)和亚洲人群(47%～63%)。研究发现种族间患病率的差异可能与遗传易感性有关，一些与患病相关的高风险基因型在黑人与亚洲人群中更常见。此外，与白人相比，黑人和拉美人的病情更重，死亡率更高，肾脏预后更差[10]。美国肾脏病数据系统的研究结果显示，1996～2004年因LN导致的ESRD发病率为4.5人/百万人，其中白人为2.5人/百万人，黑人为17～20人/百万人，拉丁裔为6人/百万人；非洲裔终末期LN患者死亡率是白人的1.23倍[11]。通常认为亚洲人群病情较白人更重，但LN的预后是否更差尚有争议。存在争议的原因是在亚洲国家不同研究人群所处的社会经济学背景各不相同，通常经济较发达、医疗条件较好的地区预后也相对更好[12]。近几年各研究报道的亚洲人群LN的10年生存率约为77%～98%，白人10年生存率约为81%～97%，黑人仅60%左右；亚洲人群10年肾脏生存率在81%～96%，与白人相类似(68%～95%)，高于黑人(38%～70%)。亚洲人群LN预后相对较好的可能原因是亚洲人群对免疫抑制剂治疗的反应较好，缓解率较高[13]。

目前关于LN发病率变化趋势的相关报道较少。一项来自丹麦的全国性研究显示，LN的发病率在1995～2003年间有增长的趋势，但在2004～2011年间LN的发病率没有明显变化[14]。另一项来自希腊的以社区人群为基础的注册研究发现，1999～2013年间LN的发病率没有明显变化[15]。LN的疾病严重程度随着时代的变迁也发生了改变。南京总医院国家肾脏疾病临床医学研究中心1994～2010年间1 945例LN患者资料显示，发现随着时间的推移，就诊时LN病程逐渐缩短，年代较早的患者肾活检时肾功能更差、高慢性化指数(CI>4)的比例更高，年代较后的患者活检时狼疮活动度评分更高、尿蛋白水平和尿沉渣红细胞计数更高，而补体水平较低(未发表资料)。也有小样本研究发现1980～2000年间LN患者尿蛋白水平、血清肌酐水平和慢性化指数均逐渐降低[16]。其余研究由于样本较小和研究时间的局限没有发现LN疾病严重程度在年代方面的差异[17-18]。

影响预后的相关危险因素

肾脏疾病是继感染后导致中国SLE患者死亡的主要原因之一，约占18.7%；而近年LN导致SLE患者死亡的比例逐渐减少，从22.5%(1950～2000年)下降到11.7%(2000～2013年)[3]。根据一项来自中国香港的研究显示，LN患者死亡率是无肾脏累及的SLE患者的2.23倍，一旦发生ESRD其死亡风险将升高至9.2倍[2]。根据目前文献所报道的数据，仍有约20%的LN患者在10年后进展为ESRD[5]。研究发现，与其他肾小球肾炎相比，终末期LN(ESLN)患者的死亡风险更高。该研究利用美国肾脏病数据系统，比较不同病理类型ESRD患者的死亡率，在随访平均2.5年后发现，与IgA肾病相比，终末期LN和糖尿病肾病患者的死亡风险最高(分别为IgA肾病的1.75倍和1.73倍)[19]。因此预防和延缓ESRD的发生发展至关重要。

除了性别和种族差异，其他已被证实与LN肾脏预后相关的因素包括：肾脏病理特征、疾病病程、合并症(如高血压、糖尿病)、肾功能、尿蛋白等临床特征，以及治疗相关因素如治疗方式、是否缓解、疾病复发、患者依从性等。然而不同研究中界定的独立危险因素都有所不同，这可能是受不同研究所选择的人群、样本量大小、变量收集不全面等因素的影响。

不同病理类型的LN其肾脏预后存在明显差异。增殖型LN(Ⅲ/Ⅲ+Ⅴ/Ⅳ/Ⅳ+Ⅴ型)通常病情较重，预后更差，Ⅱ型和Ⅴ型LN预后较好[9]。此外慢性化指数高、新月体病变、足细胞损伤、间质病变和血管病变也被证明是发生ESRD的危险因素。有研究认为在今后的诊疗中应对LN的新月体病变、足细胞病变、间质病变和血栓性微血管病(TMA)等血管病变更加重视，这些病变也应纳入病理分型中以提高其临床价值和帮助治疗决策，而针对这些病变的靶向治疗可能是进一步提高LN疗效和预后的突破点[20]。慢性化指数、LN病程作为不良预后的危险因素也提示早期诊断和早期治疗的必要性[16]。

除了临床相关危险因素和治疗的影响，患者依从性及社会经济学因素也是影响预后的重要原因。LN作为一种极易复发的疾病，需要长期规范化治疗，规律的随访对监测疾病进展、及时调整治疗方案十分重要，因此患者的依从性可能从一定程度上影响疾病的发展。有研究表明，依从性较差与疾病复发、治疗疗效不佳及住院率增加相关[21]。社会经济学因素如医疗保险、职业、教育水平、经济收入水平等也与LN预后相关，一项来自美国的研究发现贫困社区的患者肾脏预后更差，贫困是肾功能恶化的重要危险因素，且不受种族的影响[22]。社会经济学因素也影响了治疗的选择和患者依从性，研究显示那些没有医疗保险、教育水平低、收入较低的LN患者透析前接受治疗的概率更低、发生ESRD后接受肾脏移植和开放永久性血管通路的可能性更低[23]。

LN治疗的变迁

过去几十年中，为寻找更为有效且安全的免疫抑制药物，开展了大量的临床试验，新型免疫抑制药物的应用为LN的治疗带来巨大转变，LN的治疗策略也几经更迭。二十世纪七八十年代，临床试验证实环磷酰胺联合激素的疗效和肾功能保护作用明显优于单纯激素治疗，环磷酰胺逐渐取代单纯激素联合成为LN的一种常规治疗方法。随后观察到环磷酰胺的不良反应较多，九十年代后期吗替麦考酚酯也开始登上LN治疗的舞台，在多个临床试验证明其有效性后，吗替麦考酚酯也成为常规的治疗方法之一[24]。此后还涌现了许多新型的治疗方法，如钙调磷酸酶抑制剂(包括环孢素A和他克莫司)[25]，多靶点疗法(联合激素、他克莫司和吗替麦考酚酯)[26-27]及抗CD20单抗等生物制剂[28]等，也同样被证明能够有效诱导疾病缓解。治疗疗效不佳是肾功能恶化的一个重要危险因素，治疗后完全缓解和部分缓解的LN患者肾脏预后要明显优于治疗未缓解的患者[29-30]；但部分缓解的患者比完全缓解的患者更容易发生肾脏复发，而肾脏疾病复发也同样是肾脏预后不良的危险因素[31]。因此选择有效且安全的免疫抑制剂来诱导疾病缓解并防止疾病复发对预防和延缓肾功能恶化非常重要。但由于大部分临床试验多为诱导期治疗的观察，肾脏远期预后方面的证据较少。

LN预后的变迁

治疗手段的进步和新型免疫抑制剂的合理使用极大地改善了LN的存活率，二十世纪五六十年代LN患者的5年存活率仅为44%，到八九十年代升高到了80%以上，如今5年存活率可达90%以上[1]。治疗的进步使LN从急性致死性疾病逐渐转变成为一种慢性迁延性疾病，因此，对LN患者的管理和治疗也从提高患者缓解率逐渐转变成更为注重患者的远期生存质量，如降低不良反应的发生、减少疾病复发及预防和延缓ESRD的发生发展。由于进展为ESRD通常需要很长时间，而目前大部分临床试验的时间都较短，肾脏远期预后方面的证据较少；因此治疗手段的进步虽然提高了LN的疗效和患者存活率，但患者的肾脏远期预后是否也随之改善仍不清楚。有少数几个研究评估了LN患者肾脏远期预后的变化趋势，但是大部分研究的样本量都非常小，研究的时间跨度也较为局限。

Donadio等[32]对梅奥医学中心1964～1986年间439例LN患者作了生存分析，发现期间LN的存活率得到了明显的改善，10年患者存活率从1964～1975年的64%升高到了1976～1986年的76%(P=0.003)；但是肾脏远期预后并没有明显差别，10年肾脏生存率分别为77%和71%，差异无统计学意义。Moroni等[18]分析了89例意大利LN患者，比较了在1968～1980年间和1981～1990年间诊断的患者预后的变化，发现患者生存率和肾脏远期预后都得到了明显的改善。另一项来自德国的研究对56例LN患者进行了分析[16]，发现虽然治疗模式没有明显改变，但与1980～1989年间诊断的LN患者相比，1990～2000年间患者肾脏预后得到明显改善，其原因可能与近期患者诊断时尿蛋白较轻、肾活检慢性化程度较轻有关。而一项来自意大利的研究发现[17]，92例LN患者中，1987～2000年间诊断的患者肾脏预后与1973～1986年间的患者相比没有明显改善。丹麦的一项小样本研究比较了1971～1995年LN的肾脏预后变化趋势[33]，发现随着时间的推移ESRD风险没有明显降低。以上研究的样本量都非常小，研究时间均为2000年以前诊断的患者，研究结果在不同地区、不同医疗系统中也不尽相同。

值得注意的是，一项来自美国的横断面研究利用美国肾脏病数据系统[34]，比较了1995～2010年间ESLN发病率的变化趋势。研究发现，与1995～1996年相比，除了1997年～1998年有明显增加外，随后每两年的ESLN标准化发病比不再呈增长趋势，并在2005年后呈现下降的趋势。该研究还发现不同种族的ESLN发病率变化趋势存在差异，非裔美国人ESRD发病率没有明显变化。近期有一项Meta分析显示[35]，1970～2015年，发达国家LN的肾脏远期预后在70年代到90年代中期有明显改善，随后进入平台期，在2005～2010年间ESRD风险有短暂升高。上世纪70年代至90年代中期环磷酰胺使用率的增加可能与期间ESRD风险呈现降低趋势有关。而在发展中国家5年和10年ESRD发生率没有明显变化，15年的ESRD发生率在2005年后诊断的患者中有轻度下降的趋势，发展中国家15年的ESRD风险要明显高于发达国家。该研究的局限性在于，Meta分析中所纳入的高质量的研究非常少，而发表偏倚对Meta分析结果的影响也未知；此外该研究也缺少疾病严重程度、治疗、复发等与ESRD相关的信息。

目前,来自中国的数据相对缺乏。南京总医院国家肾脏疾病临床医学研究中心的研究结果提示，随着治疗手段的进步，中国LN患者的肾脏远期预后逐渐得到改善。研究利用经肾活检明确诊断的LN队列(1 945例)，评估了1994～2010年间LN患者治疗模式、疗效、疾病复发及肾脏远期预后的变迁。发现从1994～2010年，LN患者6个月的累积总缓解率从33.6%升高到75.7%，LN的复发率从62.3%下降到39.3%。1994～1998年、1999～2004年、2005～2010年三个年代组5年肾脏生存率分别为92.6%、90.6%、94.3%，10年肾脏生存率分别为81.7%、86.2%和89.3%；经COX回归模型校正患者基线变量后，1994～1998年组与1999～2004年组发生ESRD风险无明显差异，但2005～2010年组比1999～2004年组发生ESRD的风险低56%(HR 0.44,95%CI 0.20～0.93)，可见患者肾脏远期预后逐渐改善，以2005～2010年改善更为明显(未发表资料)。

小结：LN是SLE最常见和最严重的并发症和主要死亡原因之一，提高患者的疗效，改善生活质量及其远期预后是防治的重点。在关注临床相关危险因素对治疗和预后的影响外，社会经济学因素，医疗保障体系，患者教育也是影响预后的重要原因。新型免疫抑制剂和治疗方案的使用提高了LN的治疗疗效和患者存活率，而远期肾脏预后是否也随之改善尚需大样本，长期随访数据来加以验证。

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Evolutioninepidemiologyoflupusnephritis

SHAOSijia,LIUZhihong

NationalClinicalResearchCenterofKidneyDiseases,JinlingHospital,NanjingUniversitySchoolofMedicine,Nanjing210016,China

Lupus nephritis(LN)is one of the most common and severe complication of systemic lupus erythematosus(SLE).Up to 20 percent of LN patients will progress to end stage renal disease(ESRD)within 10 years after their diagnosis,which brings substantial health burden to the patients.With new therapeutic options emerging in the management of LN in recent decades,therapeutic efficacy and patient survival have been improved.However,whether these advances have impacted long-term renal survival is unclear.One research from America found that the rates of end-stage LN stopped increasing between 1995 and 2010 and declined in the last decade.Research from China observed that renal outcome improved from 1994 to 2010.This review discusses recent data on the changes in epidemiology of patients with LN,especially on the trends in outcomes.

lupus nephritis outcome end stage renal disease

10.3969/j.issn.1006-298X.2017.06.014

国家科技支撑计划项目(2015BAI12B05)

南京总医院 国家肾脏疾病临床医学研究中心 全军肾脏病研究所(南京，210016)

2017-10-23

(本文编辑 凡 心)