刘兰英

（浙江省立同德医院 杭州 310012）

抑郁症是一种常见的精神障碍，临床表现为情绪低落，兴趣减退，思维反应迟钝，严重者具有消极观念及行为，具有自杀率高，社会负担重的特点[1,2]，据世界卫生组织统计，目前全球约有1.21亿抑郁症患者，自杀率高达12%-14%，每年有85万人的死亡与抑郁相关。根据抑郁症社会与经济负担组织的研究结果，我国每年的抑郁症疾病负担至少为300亿人民币，占精神疾病负担的47%，抑郁症导致的伤残仅次于慢性阻塞性肺病而居第二位，占全部疾病负担的6.2%[3]。在中国疾病经济负担排位中居第二位。目前抑郁症多采用西药治疗，但常规西药治疗有效率和治愈率分别在64%、30%左右，特别是难治性抑郁症由于治疗效果差且患者恢复社会功能不良而成为临床上一大难题。目前越来越多的研究将中西医药物联合应用治疗抑郁，用药治疗越早，临床效果越好，副反应少，现将中西医结合治疗研究进展作一综述。

1 临床研究

在临床治疗中，抑郁症多采用现代医学治疗，包括用5-HT再摄取抑制剂、5-HT及NE再摄取抑制剂、NaSSAs类、三环类抗抑郁药等，但常规化学药物治疗有效率70%左右，尽管有关抑郁的神经病理学机制研究及抗抑郁药研究已取得较大进展，但是，抗抑郁治疗仍旧是一个显著难题。抑郁症是复发性疾病，在某些患者之中，其疾病的神经生物学、病理学基础与现有的抗抑郁药不存在关联，所以使用目前的抗抑郁药治疗无效。研究发现，抗抑郁症药起效时间将严重影响自杀风险及预后，快速起效成为了目前研究的热点。近年来国内外相关研究发现新型快速抗抑郁药及具有抗抑郁作用的其他药物，如Montgomery等[4]研究发现沃替西汀治疗难治性抑郁症的效果显著优于阿戈美拉汀，但沃替西汀通常在2周后才开始起效，4周或者更长时间才能达到稳定的疗效，起效较慢。Blum等[5]研究发现左旋米那普仑也望成为难治性抑郁症治疗新药，但是其费用昂贵、血压升高、容易成瘾等不良反应限制了使用。此外，物理治疗也越来越受到临床重视，如经颅磁刺激、无抽搐电休克治疗、深部脑刺激、生物反馈治疗等治疗方法，但这些治疗仍存在诸多的问题，如起效慢、治疗效果局限导致病程延长、自杀风险增加、经济负担加重推广应用困难[6,7]。

中医药治疗抑郁症的基本原则多为理气开郁、攻补兼施、怡情养性，据报道，柴胡、当归、白芍为抗抑郁核心药物，茯苓、甘草、郁金、香附、陈皮、枳壳、白术等为常用药物[8]，然而，对于实证，首先要理气开郁，并根据是否有血瘀、化火、痰结、湿滞、食积等，采用活血、降火、化痰、祛湿、消食等法，临床多采用柴胡疏肝散、逍遥散等;虚证则需要根据所损及的脏腑及气血阴阳亏虚的不同而补之，采用养心安神、补肾益脑、调理脾胃、滋养肝肾等方法，临床多采用归脾汤等；对于出现脑神失养，脑神机能低下者，必须注重补气养血、益精填髓；虚实兼杂者，多视虚实的偏重而虚实兼顾[9]。另外，针灸治疗抑郁症也有较好的疗效，如罗和春等在上世纪80年代就报道针刺抑郁症具有独特的疗效[10]，张樟进等研究发现针药结合疗效显著优于单用抗抑郁药[11]。

目前临床研究结果表明中西医结合治疗较单纯西药治疗更能提高治疗疗效、减少不良反应。研究报道病证结合方法联合西药治疗抑郁症1周，疗效比单用西药组更好的疗效[12-15]；笔者的研究团队将抑郁症辨证为肝郁脾虚证、肝郁气滞证、心脾两虚证、肾虚肝郁证、肝胆湿热证，观察病证结合治疗的疗效，发现病证结合方法联合文拉法辛显著不仅提高抗抑郁药的治愈率，中药同时可以缩短文拉法辛起效时间[16]；研究显示，中西医结合治疗抑郁症能显著提高临床疗效，缩短起效时间，降低药物不良反应，降低疾病复发率[17，18]。动物实验证明，中药越鞠丸可以通过调控前额叶的NMDA受体和海马的CREB信号系统发挥快速持久的抗抑郁作用，临床研究结果也支持越鞠丸与西药氟西汀联用可快速起效发挥抗抑郁作用，针灸、栀子、远志提取物均能起到快速抗抑郁样作用[19,20]，所以病证结合、针药联用、药物与非药物联用等中西医结合方法，将是未来抗抑郁临床治疗方向。

2 基础研究

2.1 神经影像学研究

在神经影像学研究中，磁共振检查逐渐成为研究抑郁症等精神障碍的重要手段，其广泛应用于抑郁症病因、诊断、治疗和预后等方面的研究。神经影像学研究还为中西结合微观病理和宏观辨证理论，从不同的层次、不同角度研究抑郁症患者脑结构、功能改变的研究提供新的方法。张一帆等研究发现，柴胡疏肝散加西药组与安慰剂加西药组双侧Cho/Cr治疗后与治疗前相比均有显著性升高，认为柴胡疏肝散加基础药物组改善率优于安慰剂加西药组，认为磁共振波谱技术可以为柴胡疏肝散防治抑郁症研究提供了客观依据。另外，目前已有研究结果表明，针刺不同穴位可以影响的不同脑功能区，穴位与脑功能区之间可能存在某种特异性对应关系，如陈尚杰等发现，针刺神门穴主要激活了右侧额叶的中央后回和左侧额下回；养老穴主要激活左顶叶的顶下小叶和右侧额叶的额下回，认为针刺神门穴和养老穴所激活的脑区是不同的[21]，叶郭锡等研究发现腹针组、假针组均可使全脑与左侧丘脑功能连接减低，但腹针组涉及脑区明显多于假针组，这进一步揭示腹针治疗抑郁症中枢机制提供影像学依据[22]。

2.2 神经化学研究

现代医学认为抑郁症与中枢神经系统生化功能异常有密切相关，主要涉及去甲肾上腺素、5-羟色胺（5-HT）、多巴胺（DA）等神经递质。目前多认为抑郁症神经递质改变主要为5-HT、NE、DA水平降低及其受体功能下降，研究发现中西医结合治疗能显著改善神经递质异常，如王欣君等研究认为电针和针药结合可使抗抑郁的快速起效作用，机制可能是通过升高海马5-HT2A受体水平，降低5-HT1A受体水平，避免激发中缝核的负反馈机制而起作用[23]，吕静静等研究认为稳心颗粒联合米氮平治疗抑郁症，通过增加NE能的作用并抑制血清5-HT的分泌而达到抗抑郁作用[24]。杨进等观察具有抗抑郁作用的中药复方菖欢1号对大鼠抑郁症模型脑内单胺类递质的影响，发现其治疗的作用机制可能与升高下丘脑、海马、纹状体、大脑皮层DA的含量并降低其代谢率有关[25]2.3基因组学研究

约70%的基因在大脑中表达，基因功能多态性与脑细胞水特定的生物效应有关。而后者可不同程度的影响人类认知、情感、行为。从而导致抑郁症的发生。5-HT系统功能异常被认为是抑郁症发病的关键因素之一，其中位于突触前膜的5-羟色胺转运蛋白在5-HT传递中起重要作用。5-羟色胺相关基因和抑郁症的关系近几年中西医结合研究的热点。杨春梅等研究发现开郁安神汤具有良好的抗抑郁功效，其功效至少与氟西汀相当，其抗抑郁原理可能与BDNF表达增加有一定联系[26]。赵博等研究显示，抗郁散明显提高CUMS大鼠脑内海马5-HT-AR的基因表达水平，提示抗郁散可能通过提高大鼠脑内海马5-HTAR的基因表达水平，提高5-HT的活性从而达到治疗抑郁症的目的。慢性轻度不可预知应激导致大鼠脑内神经元结构异常及神经细胞数量减少，TH的蛋白及基因表达水平下调；逍遥散和氟西汀能改善因应激导致的蓝斑神经元结构的损伤，提高应激大鼠蓝斑TH的蛋白及基因表达水平，这可能是逍遥散抗抑郁的机制之一[27]。

2.4 代谢组学研究

代谢组学是后基因组时代的一个新领域，代谢组学是运用系统的研究手段从整体水平考察生物体系受刺激或扰动后其下游代谢产物的变化，从而反映生物体的病理生理动态变化规律[28]。它通过生物整体、系统或器官代谢途径及内源性代谢物质所受的不同影响因素，来研究机体的整体与全局[29-33]，抑郁症相关代谢组学指标，包括能量代谢、氨基酸代谢和脂代谢相关指标，如谷氨酸（Glu）、天冬氨酸（Asp）、甘氨酸（Gly）、γ-氨基丁酸（GABA）、N-乙酰天门冬氨酸（NAA）等。代谢组学的方法符合中西医结合医学整体性、复杂性的特点，已广泛应用到中西医结合的研究中[34]。其研究方法与中医学的整体观念、系统观念甚至辨证论治思维具有相通性，与中医证候的整体动态性相一致，通过现有的代谢组学，有望可以寻找抑郁症中西医结合治疗抑郁症的作用机制及疗效评价生物学指标。Fiehn等[35]研究报道了敏感型与非敏感型病人甘氨酸的代谢差异，并通过进一步实验表明，表达甘氨酸脱氢酶的基因多态性与SSRI的疗效有关。由于代谢组学近年被用于疾病病机的研究迅速增加，在抑郁症方面应用CUMS模型发现内源性代谢产物相对空白组发生显著变化，认为可能参与神经生化机制，被认为是潜在生物标志物[36,37]。另外，研究报道牛磺酸和甜菜碱含量的异常可能与肝郁气滞有关[38,39]，逍遥散石油醚部位可以通过牛磺酸和甜菜碱含量来改善抑郁症状。王伟明等[40]应用代谢组学研究肝气郁结证，结果发现，肝气郁结发生机制“怒伤肝”的生物学基础为烟酸的代谢。其抑郁症状与色氨酸代谢降低密切相关，柴胡疏肝散能够部分调控平抑肝气郁结证中发生异常的代谢产物，初步发现肝气郁结证生物体的生理与病理发生变化的代谢机制基础是具有整体特征的多个代谢途径。

3 研究展望

目前人类抑郁症治疗等临床科学问题至今还没有取得关键性的突破，2010年《Nature》提出未来10年最需要突破的是抑郁症病理机制和早期识别标记和高效的治疗方法。由于抑郁症的异质性，个体化治疗将会是未来治疗的方向，中医辨证分型是个体化诊疗的范式，所以中西医结合治疗将在将来占据了重要的地位，但是，中西医结合治疗抑郁症的研究还有待迸一步加深。如目前仍缺乏可推广、规范的病证结合方案治疗抑郁症诊疗方案，缺乏规范性的中西医结合疗效评价方法。中药发挥“增效”作用的作用机制、作用靶点仍不清楚，仍缺乏综合现有的神经影像学、神经化学、代谢组学、基因组学方法结合对脑功能的影响进行综合研究，值得我们进一步探索。

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