肖 湘，周霞瑾

·临床药学·

一例行CRRT的重症患者抗菌药物剂量调整策略分析

肖 湘1,2，周霞瑾1*

目的分析重症患者在行连续肾脏替代治疗(CRRT)中抗菌药物剂量的调整。方法查阅国内外相关重症患者行CRRT及药物剂量调整相关的文献，结合1例ICU感染性休克患者实施个体化给药，观察治疗效果，并进行分析。结果根据所查文献，对患者实施个体化给药，治疗有效。结论临床药师要结合重症患者的个体情况进行个体化给药。

连续肾脏替代治疗(CRRT)；感染性休克；抗菌药物；亚胺培南/西司他丁钠

0 引言

严重感染和感染性休克是一种以血液分布异常导致组织灌注不足为特征的综合征。根据指南意见[1]，一般推荐早期(最好是1 h内)给予经验性抗菌药物治疗。但是，严重感染性休克的患者往往伴随急性肝肾功能的损伤，而急性肾损伤(Acute kidney injury，AKI)是感染性休克患者死亡率升高的独立危险因素。连续肾脏替代治疗(Continuous renal replacement therapy，CRRT)已经广泛应用于合并AKI的危重症患者中，而抗菌药物是否能在疑似感染组织达到有效血药浓度或产生毒性作用，剂量的调整是临床治疗中需要关注的问题。

1 临床资料

患者,男,63岁，体重80 kg，于入院第14日行腹腔镜下根治性乙状结肠切除、降结肠直肠端端吻合+经肛直肠肿物切除术，入院第20日给予患者切口处换药，拔除右侧腹腔引流管，可见粪便样物质流出，保守治疗后未见好转。入院第21日，患者出现意识模糊，血压下降，急诊在全身麻醉下行腹腔冲洗引流+横结肠单腔造瘘术,术中可见满腹粪样渗出液，术后直接由手术室转入ICU。入科后重症监护，生命体征监测，经口气管插管保留接呼吸机辅助呼吸。体温36.8 ℃,心率112次/min,呼吸15次/min,血压125/91 mmHg，腹部腹带包扎固定，肠鸣音未闻及。辅助检查：白细胞计数9.4×109/L，白蛋白20.1 g/L，降钙素原>100 ng/mL，C反应蛋白(CRP)112 ng/L,乳酸3.1 mmol/L,肌酐114 μmol/L，较前日肌酐45.9 μmol/L明显升高。CRRT治疗，模式：CVVH，机器零平衡，临床药师建议给予亚胺培南/西司他丁钠负荷剂量2 g(含亚胺培南1 g),维持剂量1 g(含亚胺培南0.5 g)ivgtt q6h抗感染治疗。同时给予补液、纠酸、祛痰、营养支持等综合治疗，输血、腹腔液引流、尿培养。入院第23日，患者体温38.5 ℃,心率164次/min,血压143/74 mmHg,呼吸23 次/min,白细胞计数27.73×109/L，白蛋白26.2 g/L，降钙素原27.19 ng/mL，CRP354 mg/L，肌酐64.0 μmol/L。血、腹腔引流液培养示：肺炎克雷伯菌生长(亚胺培南S)，继续亚胺培南/西司他丁钠抗感染治疗，血流动力学稳定，停止CRRT治疗，其余治疗同前。入院第28日，患者神清、精神可，停呼吸机，体温36.5 ℃,心率86次/min,血压138/66 mmHg,呼吸22 次/min，白细胞计数16.5×109/L，中性粒细胞百分比90.0%，降钙素原7.98 ng/mL，CRP 151 mg/L，肌酐46.4 μmol/L，白蛋白29.2 g/L。患者病情相对平稳，转回外科继续当前治疗。

2 讨论与分析

该患者术后吻合口瘘引起感染性休克，导致多脏器功能衰竭(MODS)。其手术部位最常见的病原菌为革兰阴性杆菌、厌氧菌、肠球菌等，初始经验性抗感染治疗应包括1个或多个对所有可能的病原体具有活性、能穿透到假定感染组织形成足够浓度的药物。亚胺培南/西司他丁钠为碳青霉烯类抗菌药物，对革兰阳性、革兰阴性需氧菌和厌氧菌，以及多重耐药或产β-内酰胺酶的细菌都有较强的抗菌活性，在肺组织、痰液、渗出液、胆汁、皮肤等组织和体液中可达到多数敏感菌的有效治疗浓度，故初始的抗感染药物选择亚胺培南/西司他丁钠。

2.1 行CRRT时抗菌药物剂量调整因素的分析 CRRT是一种长时间连续的体外血液净化疗法，以替代受损的肾功能，通过弥散和对流进行溶质交换和水分清除的血液净化治疗方法[2]。其目标是清除体内过多水分及各种细胞因子、炎症介质。同时还清除体内一些必需物质及治疗药物(主要经肾脏清除),从而改变药物的代谢动力学过程。CRRT影响药物清除的因素有很多种，主要有机器因素、药物因素和患者机体因素。机器因素与滤过膜的面积、材料和吸附饱和时间有关，各种疾病的治疗方案选择CRRT的模式对药物的清除有不同的影响。当膜的吸附达到饱和时，对药物清除会下降。而膜的面积、孔径越大，药物的清除能力越强[2]。药物因素包括药物的肾消除程度、蛋白结合率、表观分布容积(Vd)等。一般来说，大多数亲水性抗菌药物(Vd<0.6 L/kg)的清除率较高(如β-内酰胺类、氨基糖苷类)，而脂溶性的抗菌药物(Vd>2 L/kg)受CRRT影响较小(如氟喹诺酮类)[3]。同时，分子量大、蛋白结合率高的药物不易被清除，反之则比较容易被清除，一般分子量<30 kD的药物都容易被清除[4]，而抗菌药物分子量都在500 D左右，只要未与蛋白结合的部分都容易被清除。严重感染性休克患者体内的抗菌药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程都会引起显著的变化。毛细血管渗漏综合征会增加亲水性抗菌药物的Vd而降低其血药浓度[5]。高蛋白结合率抗菌药物在低蛋白血症时清除增加显著[6]。同时，重症患者由于疾病导致AKI，肌酐清除率减少可能引发药物的毒性作用[7]。

2.2 患者在行CRRT的同时如何制定亚胺培南/西司他丁给药方案的分析 亚胺培南1 g静脉滴注后，20 min内血药浓度为41～83 mg/L，2 h后在腹水中平均浓度为23.9 μg/mL。血浆蛋白结合率约为20%，约60%经肾排泄[8]。亚胺培南分子量为348 D，在行CRRT时易被清除，需要调整剂量。Tsai等[9]提及，在没有药物检测条件下，给药方案应当与其杀菌特点相一致，最大程度使药代动力学/药效动力学(PK/PD)达标。

2.2.1 负荷剂量 在危重病患者体内Vd与清除率的增加可影响药物在靶器官的浓度，当使用标准抗菌药物剂量时，血药浓度可能降低[10]。Roberts等[11]研究发现,在危重患者治疗的初始阶段，70%的患者没有达到适当的抗菌药物治疗浓度。一项PK研究结果显示，当MIC=4.0 mg/L时，0.5 g亚胺培南的%fT>4×MIC<40%,1.0 g亚胺培南的%fT>4×MIC>50%[12]。因此，对于危重患者，负荷剂量应高于常规标准剂量。该患者的初始负荷剂量为亚胺培南/西司他丁2 g(含亚胺培南1 g)，以保证亚胺培南进入体内后迅速达到稳态血药浓度(Css)。

2.2.2 维持剂量 亚胺培南是时间依赖性抗菌药物，评价PK/PD疗效的指标为%fT>4×MIC达到40%[13]。根据PK/PD优化给药方案，使%fT>4×MIC最大化的策略有：增加给药剂量、缩短给药间隔和延长输注时间[14]。该患者病情严重，肌酐114 μmol/L，计算该患者肌酐清除率为66.34 mL/min，参照说明书中所示：严重的敏感细菌感染亚胺培南日剂量2 g，肌酐清除率41～70 mL/min需要减少剂量为0.5 g ivgtt q8h；《桑德福抗生物治疗指南》中CRRT剂量方案：亚胺培南/西司他丁1～2 g(含亚胺培南0.5～1 g)ivgtt q12h。Choi等[15]列举了9类共32种抗菌药物在不同CRRT模式下的剂量调整参考方案，参考该文献中亚胺培南剂量调整方案：CVVH模式下：无特殊肾功能损害患者，0.5 g ivgtt q6～8h。临床药师与医师商量认为，该患者的肾功能原本正常，肌酐值应该会随着感染的控制而逐渐好转，肌酐清除率虽然低于70 mL/min，但无需减剂量，采用说明书中对于敏感严重的敏感细菌感染亚胺培南日剂量2 g，同时参考Choi等[15]的给药间隔方案，0.5 g ivgtt q6～8h。Cotton等[16]研究发现，亚胺培南0.5 g静滴30 min，间隔6 h给药与间隔8 h的给药方法相比，前者可以明显提高血浆药物浓度。因此将该患者的维持治疗方案定为亚胺培南/西司他丁1 g(含亚胺培南0.5 g) ivgtt q6h。

2.3 疗效及评价 患者在给予初始的抗菌药物治疗后，生命体征平稳，感染相关指标不断下降，如体温：38.5 ℃降至36.5 ℃；降钙素原：>100 ng/mL降至7.98 ng/mL；CRP：243 mg/L降至151 mg/L；白细胞计数：27.73×109/L降至16.5×109/L等。在整个CRRT治疗过程中，临床药师密切关注患者的肌酐值变化，发现随着患者病情的好转，肌酐值逐渐下降，并未出现相关的不良反应，显示亚胺培南的治疗方案有效。

3 结论

对于重症感染患者，合适的抗感染方案尤为重要，除了要根据感染灶可能的致病菌选择敏感的抗菌药物外，还需要考虑药物在疑似感染组织中的血药浓度是否能达到有效的治疗浓度，而危重病患者的病理生理变化会对PK产生影响。临床应用中未达到治疗剂量和产生毒性反应的药物浓度可以导致非预期的结果，加强对抗菌药物特征的理解可以帮助我们明确形成针对个体的优化抗菌药物治疗方案。各种原因导致大多数抗菌药物的治疗药物检测非常困难，作为临床药师，可以参照抗菌药物的说明书、相关参考书籍及相关指南所提供的给药剂量。但随着临床治疗技术的进步与CRRT的更新，这些推荐剂量可能会不适用。因此，临床药师需要结合患者的个体情况进行个体化的分析，查阅最新的相关文献，为患者制定出适合的抗菌药物剂量方案[17]。

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Analysisofdose-adjustmentstrategiesofantibioticsinseverepatientwithCRRT

XIAO Xiang1,2,ZHOU Xia-jin1*(

1.Department of Pharmacy,the Fourth Hospital of Hebei Medical University,Shijiazhuang 050000,China;2.Department of Pharmacy,the Friendship Hospital of Urumqi,Urumqi 830049,China)

ObjectiveTo analyze the adjustment of antimicrobial dosages in patients with critical renal replacement therapy (CRRT).MethodsThe related literatures of CRRT and drug dosage adjustment in critically ill patients at home and abroad were reviewed.One case of ICU septic shock was treated with individualized administration,and the therapeutic effects were observed and analyzed.ResultsAccording to the literatures,the patient was treated with individualized medicine,and the treatment was effective.ConclusionThe clinical pharmacist should combine the individual situation of the critically patients with individualized administration.

Continuous renal replacement therapy (CRRT);Septic shock;Antibacterial drugs;Imipenem and cilastatin

2017-03-26

1.河北医科大学第四医院药学部，河北 石家庄 050000;

2.乌鲁木齐市友谊医院药剂科，新疆 乌鲁木齐 830049

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10.14053/j.cnki.ppcr.201711024