湖南食品药品职业学院（410208）潘伟男 邓水秀 张燕琴

1 西地那非研发历程

西地那非（Sildenafil）分子式为C22H30N6O4S，分子量为474.6。1986年美国辉瑞公司组建研究小组致力于开发选择性PDE-5抑制剂，1989年成功研制出UK-92480（即西地那非），并开始其治疗心绞痛等心血管疾病的应用研究。

1993年研究显示UK-92480的半衰期相对较短（4h）且与硝酸酯类有潜在的相互作用，因此本品在治疗心血管疾病中的适应证没有获得肯定。1994年～1998年共有21个不同的临床试验和4500例患者证实口服西地那非治疗男性勃起功能障碍有效，1998年4月本品获FDA批准上市，成为第1个口服抗阳痿药，商品名为Viagra（伟哥）。同年，Sanchez等发现PAH患者肺内存在PDE-5基因表达上调，辉瑞公司为进一步拓展其适应证，率先开展静脉应用该药治疗PAH患者的对照研究，期间有80多例PAH患者受益，其肺动脉压力和肺循环阻力均显著下降。1998年～2002年多项研究报道显示口服西地那非治疗PAH有效，因此促使了一项大型、随机、对照、多中心Ⅲ期临床试验的开展，目的是评价本品在治疗PAH中是否存在合法地位，该研究中期结果显示西地那非可以提高PAH患者运动耐量和改善肺循环血流动力学参数，长期结果显示本品可以维持并提高患者的6min步行距离、改善患者心功能分级。2005年FDA和欧洲药品评价局先后批准西地那非用于治疗PAH，商品名为Revatio。在美国和加拿大，西地那非被批准应用于纽约心脏病学会心功能Ⅱ～Ⅳ级的PAH患者，而在欧洲其只能应用于Ⅱ～Ⅲ级的PAH患者，也是目前唯一被批准用于儿童PAH的药物。2009年其注射剂型获FDA批准，用于暂时不能口服西地那非的PAH患者。

2 西地那非的药理机制

本品是强效、高选择性、用于治疗PAH的首个PDE-5抑制剂，口服后吸收迅速，绝对生物利用度约40%，消除以肝脏代谢为主（细胞色素P450同工酶3A4途径），生成有活性的N-去甲基代谢产物，其性质与西地那非近似，对PDE-5选择性强度约为50%，蛋白结合率为96%。空腹状态给予25～100mg时，约1h内达最大血浆浓度127～560ng/ml，消除半衰期约4h。口服或静脉给药后，本品主要以代谢产物形式从粪便中排泄（约为口服剂量的80%），一小部分从尿中排泄（约为口服剂量的13%）。

3 西地那非治疗肺动脉高血压临床实践

Galie等进行为期12周的西地那非治疗PAH的随机、双盲、安慰剂对照研究（SUPER-1研究），将278例有症状的PAH患者分为西地那非治疗组（20mg、40mg或80mg，口服，每日3次）和安慰剂组。研究显示与安慰剂组相比，所有治疗组患者的活动耐力和心功能分级均改善。FDA推荐治疗PAH的剂量为20mg，每日3次。但另一些大型肺血管疾病研究中心发现，原给予本品50mg每日3次治疗的PAH患者，在剂量减至20mg每日2次维持治疗时，病情出现恶化，而增加剂量时病情又好转。此外，近年公布的部分临床研究结果显示，西地那非治疗PAH的最佳剂量为50mg每日3次，与Galie等研究得出的结果并不一致。有学者甚至认为25mg每日3次对许多PAH患者治疗无效，部分患者需增加至100mg每日3次才会有临床效应。由中国阜外心血管病医院牵头的多中心、前瞻性研究入选56例PAH患者，观察西地那非疗效及耐受性，结果表明本品可显著改善PAH患者运动耐量、降低肺动脉压力和提高生存质量，且耐受性良好[1]。因此，西地那非治疗PAH的用药剂量应遵循个体化原则，同时也应根据患者的治疗效果和不良反应逐渐凋整剂量。

西地那非常见的不良反应有头痛、颜面潮红、消化不良、鼻出血等，通常轻微，不会持久，很快消失。不常见的副作用包括暂时性视觉色彩改变（如无法区别蓝色和绿色物体或看这类物体有蓝色色晕）、眼睛对光敏感度增加、视物模糊等。本品绝对不能与任何形式的硝酸酯类药物混用，否则会使血压降低。服用西地那非不应同时饮酒，饮酒会严重减轻本品药效。