宋秀道,马 锦

(1.苏州市中医医院,苏州市吴门医派研究院,江苏苏州 215009；2.苏州大学附属儿童医院,江苏苏州 215025)

芹菜素防治2型糖尿病的研究进展

宋秀道1,马 锦2,*

(1.苏州市中医医院,苏州市吴门医派研究院,江苏苏州 215009；2.苏州大学附属儿童医院,江苏苏州 215025)

本文拟整合目前关于芹菜素用于预防和治疗2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)和肥胖的研究成果,重点强调芹菜素可作用于β细胞、脂肪细胞、肝细胞以及骨骼肌细胞上的各种分子靶点,调节不同的信号转导,而保护β细胞功能和改善外周组织胰岛素敏感性,对进一步开发芹菜素衍生的一些功能性食物作为糖尿病的替代疗法具有指导意义。同时讨论芹菜素药理作用研究中存在的争议,以及后续研究中需要加强的方面。

芹菜素,2型糖尿病,信号转导,研究进展

随着人类生活水平及生活习惯的改变,2型糖尿病患者(type 2 diabetes mellitus,T2DM)迅速增加,日益成为了严重威胁人类健康的慢性疾病。据2015年国际糖尿病联盟(IDF)公布的数据显示,糖尿病死亡率大于艾滋病、结核病、疟疾死亡率的总和,且全球糖尿病患者数量达4.15亿人[1]。在我国患病人群中,以T2DM为主,占93.7%,其中成人T2DM占90%,且患者的平均身体质量指数(BMI,Body Mass Index)在24 kg/m2左右。但随着肥胖在全球儿童、青少年中蔓延,2型糖尿病不再是成人特有的“富贵病”,近年来18岁以下的人群T2DM患病率显著增加,且呈现逐年增长的趋势,势头已超越儿童、青少年1型糖尿病(T1DM)[2]。因此,糖尿病“年轻化”趋势是一个严重的社会公共健康问题,应引起足够的重视。虽然对于T2DM的发病机制及治疗有一定的了解,但是目前还缺乏统一的观点,尤其针对儿童、青少年T2DM药物的开发研究十分有限。

芹菜素是人类饮食中主要的黄酮类化合物之一,黄酮类化合物是植物色素的一大类,主要由植物合成,有一个共同的母核结构2-苯基色原酮,具体分为黄酮(2-苯基色原酮)、黄酮醇、黄烷醇、黄烷酮、花色素、二氢黄酮醇、异黄酮以及查尔酮八大类[3]。流行病学研究及其Meta分析表明了富含黄酮类化合物的功能性食物的摄入对年龄与代谢相关疾病如癌症、心血管疾病、糖尿病、骨质疏松以及各种神经退行性病变起到积极预防和控制作用[4-6]。因此,近年来对黄酮类化合物在生理和病理状态下的生物学效应的研究越来越活跃,这些化合物新的药理学活性也被逐渐发掘[7-8]。大量体外及动物实验研究也充分表明饮食中黄酮类化合物可改善糖、脂代谢,在防治糖尿病及其并发症方面有重要作用[9-10]。芹菜素广泛存在于日常蔬菜(如欧芹、洋葱、茶叶等)、水果(橘子、植物性饮料、葡萄酒)以及一些调味品(如胡椒)中[11-12]。除普遍存在于日常饮食中之外,芹菜素也存在于传统的植物药中,如西番莲科植物西番莲(PassifloracaeruleaL.)与菊科植物甘菊(ChrysanthemumlavandulifoliumLingetShih),已经被用于治疗慢性病有几百年的历史[9]。近年来有关芹菜素的抗氧化、抗炎、抗菌、抗病毒以及抗癌活性已经得到了广泛研究并已有相关综述报道[13-15]。新近的大量文献报道了芹菜素的新的生物学活性,分子靶点以及作用机制。芹菜素及其衍生物在预防肥胖和糖尿病方面起到积极作用[16-17]。本文综述最近5年内关于芹菜素用于预防和治疗糖尿病和肥胖的研究成果,重点论述芹菜素在保护胰岛β细胞功能和改善外周组织胰岛素敏感性方面的作用。芹菜素在防治代谢性紊乱方面显示出潜在的应用前景,因而芹菜素衍生的一些功能性食物都有用来作为糖尿病的替代疗法的可能。这些临床前研究是及时的与迫切的,为有效性的天然化合物进入临床阶段提供可靠的依据。

1 2型糖尿病发病机制及治疗

T2DM是遗传与环境因素共同作用形成的多基因遗传性复杂疾病,而基因和环境都是胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)和β细胞功能障碍的重要决定因素。因此,目前普遍认为在成人与儿童T2DM发病机制中,IR与β细胞功能障碍都是发病的两个主要环节,但是对于确切的机制,在过去很长一段时间内存在争议。一部分学者认为IR是T2DM发病机制,而胰岛β细胞功能障碍是其后期的表现[18]。然而,随着研究进一步发现,正常血糖波动是在一个非常窄的范围内进行的,且这种血糖稳态受体内胰岛素、血糖组成的反馈环调控[19]。因此在生理状态下,为了维持血糖处于正常稳态,胰岛β细胞的分泌量和组织对胰岛素敏感性之间不断处于相互协调的动态。当胰岛素对靶组织的生理效应处于良好状态时,β细胞只需要分泌适量的胰岛素即可维持基础状态及进食后血糖处于正常范围。然而当某种因素如肥胖等使胰岛素对靶组织的敏感性降低即出现IR,β细胞需要代偿分泌更多的胰岛素来抵消IR,只有β细胞功能障碍,才会导致肝脏葡萄糖产生增多,肌肉和脂肪组织对葡萄糖的摄取减少,血糖开始升高[20]。在儿童、青年中,由于饮食结构改变和体力活动减少,肥胖儿童有明显增多,而肥胖是IR重要的危险因素,与T2DM的发生发展密切相关[21-22]。总的来说,肥胖伴IR者,β细胞健康,可保持糖代谢正常,不出现糖耐量受损;而肥胖伴IR者,β细胞有缺陷,即出现糖代谢异常;即便肥胖不伴IR者出现正常范围内的血糖水平增加,也是β细胞功能持续下降的结果。因此β细胞功能障碍是T2DM发病机制的中心环节。虽然我们对IR和β细胞功能障碍在T2DM发病过程中的重要性有了一定的了解,但是对于如何预防和治疗T2DM,我们还需要更长的研究。

T2DM发病率的增加刺激了许多安全降糖药物的出现。这些降糖药物主要目的是降低高血糖,尽可能使血糖接近正常水平,预防糖尿病并发症的发生,主要包括重组人胰岛素制剂、胰岛素促泌剂(有些可以抑制胰高血糖素分泌)以及增强胰岛素敏感性的药物。这些药物在控制高血糖和T2DM的其他型症状方面发挥着广泛有效的作用。但是他们的治疗效果更多的体现在症状的控制,而且一些药物治疗的个体化差异以及副反应的发生导致治疗效果不佳[23]。因此,需要进行更多的研究用于发现肥胖与糖尿病的更为有效的治疗方法,从天然产物中寻找具有改善代谢性紊乱作用的化合物的开发研究日益受到人们重视。

2 芹菜素抗糖尿病作用

2.1 改善糖尿病动物模型高血糖

Sunanda panda等[16]研究发现,芹菜素(0.78 mg/kg)灌胃10 d可显著降低四氧嘧啶(streptozotocin,STZ)诱导的糖尿病大鼠空腹血糖水平。相似的,STZ诱导的糖尿病大鼠腹腔注射芹菜素(4 mg/kg)7 d,其空腹高血糖明显降低,口服糖耐量显著改善[24]。因此,与许多口服的抗高血糖药物一样,芹菜素能够有效地控制糖尿病动物模型的高血糖水平。由于天然化合物的副作用相对少,大量新近的研究阐述了芹菜素在调控血糖稳态方面的作用,主要与其作用于调控血糖的胰岛、脂肪、肝脏以及骨骼肌组织有关。

2.2 保护胰岛β细胞功能

2.2.1 抗氧化作用 T2DM患者出现明显的胰岛β细胞数量减少[25]。尽管β细胞减少的病理机制复杂,但糖脂毒性、氧化应激、内质网应激以及炎症是主要的损伤机制。临床上往往在常规降糖药物的干预基础上,应用抗氧化剂治疗糖尿病及其并发症[26]。芹菜素(剂量>10 μmol/L)能显著减弱2-脱氧-D核糖诱导的HIT-T15胰岛β细胞凋亡,且此抑制效应可能与其抗氧化作用以及对线粒体膜损伤的保护作用有关[27]。已有研究报道芹菜素可通过抑制环氧酶-2的表达而发挥抗氧化作用[28]。环氧酶-2是花生四烯酸转化为前列腺素过程中一个关键的酶,其过表达与胰腺癌的发生密切相关[29]。另外,抗氧化剂可以保护细胞免受于活性氧(ROS)自由基的损伤。ROS增加所产生的氧化应激使β细胞更容易死亡或发生功能障碍。而且,与其它类型的细胞相比,β细胞含有的抗氧化酶表达水平更低,从而导致其抗氧化能力低。在许多细胞中,芹菜素可通过靶向线粒体凋亡路径减弱 ROS诱导的细胞损伤[30-31]。此外,氧化应激所引发的炎症也可以进一步改变正常β细胞的结构[32],这提示芹菜素保护β细胞功能与其抗炎活性有关。

2.2.2 抗炎作用 在糖尿病及其并发症发生和发展中,慢性炎症是重要的因素之一[33]。许多研究表明,促炎症因子如白介素(IL)-1β和肿瘤坏死因子(TNF)-a对诱导胰岛β细胞发生凋亡至关重要[34]。芹菜素的抗炎作用已有大量文献报道[35]。芹菜素可通过降低核因子亚基p65的磷酸化水平[36]、Toll样受体(TLR)4的表达[37]、离子通道受体P2X7的表达[38],来抑制核因子(NF)-kB活化诱发的IL-1β和TNF-a表达的增加。脂肪组织或胰岛组织IL-1β和TNF-a过多产生易导致β细胞死亡和胰岛素抵抗的发生。已有研究报道芹菜素干预后能够通过抑制NF-kB活化与诱导型一氧化氮合酶(iNOS)的表达,来保护RINβ细胞免受于IL-1β和干扰素-γ诱导的凋亡作用[39]。除了可使NF-kB失活以外,芹菜素也能够通过调控多种信号通路来抑制LPS诱导的IL-1β和TNF-a的产生,如抑制caspase-1和ERK1/2的活化[40]。这些结果提示芹菜素保护β细胞功能可能通过抑制炎症信号通路,这也进一步提示了,炎症信号通路可能是芹菜素抗糖尿病的一个新的治疗靶点,值得进一步研究。

2.3 增强外周组织对胰岛素的敏感性,改善胰岛素抵抗与脂代谢异常

2.3.1 调节AMPK活性和相关基因表达 丝裂酶原激活蛋白激酶(AMPK)是一个丝氨酸和酪氨酸激酶,能够调控机体的能量平衡,是T2DM一线药物二甲双胍的主要靶点。二甲双胍增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用,降低肝脏葡萄糖的输出,增加肝脏对胰岛素的敏感性,很少引起低血糖[41]。基于这几方面的作用效应、毒性小以及安全性有效性较好,二甲双胍唯一被WHO批准用于儿童、青少年T2DM口服降糖药治疗[42]。有研究报道,芹菜素处理能够增加肝癌HepG2细胞中AMPK的磷酸化水平,而且芹菜素诱导的磷酸化效应是二甲双胍的200倍[43]。AMPK磷酸化后可抑制下游蛋白乙酰辅酶A羧化酶(ACC)-1与ACC-2的活性,而ACC-1与ACC-2分别是调控脂肪合成与脂肪酸氧化的关键酶[44]。在HepG2细胞暴露于高糖条件下,芹菜素能够抑制ACC的磷酸化,降低脂质累积,此效应由AMPK介导[43]。也有研究报道芹菜素能够明显的抑制高脂饮食对脂质调节的负效应,包括降低高脂饮食造成的体重增加,肝脏脂肪积累[45]。另外,依赖AMPK的信号转导的激活能够诱导cAMP反应元件结合蛋白调控的转录协同激活因子2的磷酸化,从而调控磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PEPCK)和葡萄糖-6-磷酸酶(G6Pase)的转录失活[46-47]。PEPCK和G6Pase是糖异生信号转导通路中的关键酶,PEPCK和G6Pase基因表达上调时,糖异生增加,血糖水平升高,在调节血糖稳态方面起到关键作用,而糖异生过度激活时亦可导致代谢紊乱[48]。在四氧嘧啶诱导的糖尿病小鼠模型中灌服芹菜素10d后,血糖水平显著降低,这与芹菜素抑制肝脏G6Pase的活性密切相关[24]。然而,AMPK活化是否是肝脏葡萄糖产生减少的必要因素依然不清楚。一些研究显示,AMPK的活化能够增强骨骼肌,脂肪,肝脏,胰腺组织中葡萄糖转运蛋白(GLUT4)的表达以及膜转位[49]。尽管Ono 等[50]报道了芹菜素能够活化大鼠脂肪组织3T3-L1细胞AMPK,且呈剂量依赖性,但是研究者未进一步评价芹菜素对胰岛素刺激的糖摄取效应和GLUT4的表达。Nomur等[51]发现在MC3T3-G2PA6脂肪细胞中芹菜素与槲皮素能够通过抑制胰岛素依赖的GLUT4的膜转位而显著性抑制胰岛素刺激的糖摄取,并进一步阐述了芹菜素介导的效应归功于其阻碍胰岛素刺激的PI3K/Akt信号转导的激活,这与大多数报道,芹菜素能够抑制肿瘤细胞PI3K/Akt信号转导相一致。Yang[52]通过采用单分子力谱和荧光成像的方法进一步证实了芹菜素抑制胰岛素信号通路是通过阻断胰岛素与其受体的相互作用从而抑制胰岛素诱导的胰岛素受体发生二聚化作用。然而,在小鼠肌肉中GLUT4基因被破坏后可引起严重的IR和葡萄糖耐量降低[53]。芹菜素可损害正常脂肪细胞PI3K/Akt/GLUT4转导是否又与芹菜素的降低糖尿病模型的高血糖效应相矛盾。因为,STZ诱导的糖尿病大鼠腹腔注射芹菜素(1.5 mg/kg)28 d,其骨骼肌组织GLUT4表达显著增加,空腹血糖水平降低[54]。新近研究发现,槲皮素能够对在基础和胰岛素抵抗状态下胰岛素刺激的GLUT4的转位具有完全相反的效应[55],这可能部分解释了这个争论。我们认为PI3K与AMPK信号转导介导的芹菜素调控胰岛素刺激的GLUT4的转位在不同的状态下可能是不同的,但是,精确的机制需要进一步的研究。

2.3.2 调节相关miRNA表达 MicroRNA(miRNA)是一类长度约为22 nt的内源性单链小RNA。目前对miRNA相关疾病的研究显示,miRNA参与糖尿病、肥胖以及肿瘤等大多数疾病的发病过程。近年来的研究已经表明了,miRNA对血糖稳态的调节有重要作用,主要集中在对胰岛素分泌和IR的调控。miRNA103和miRNA 107在肥胖小鼠中表达增加,沉默miRNA103/107可显著改善胰岛素敏感性与血糖稳态,而激活肝脏或脂肪中的miRNA103/107足以扰乱葡萄糖体内平衡[56]。Ohno等[57]研究证实miRNA103过表达转基因小鼠腹腔注射40 mg/kg的芹菜素14 d可通过抑制miRNA103的成熟来改善糖耐量。另外,miRNA122是一种肝脏特性的miRNA,参与调节糖脂代谢平衡,而且研究发现循环中高miRNA122水平与胰岛素抵抗、肥胖、糖尿病等代谢异常性疾病密切相关[58]。Shibata 等人研究发现芹菜素能抑制人肝细胞系huh7miRNA122的表达[59],这提示miRNA122或可是芹菜素防治T2DM的潜在药物靶点。

2.4 作用PPARγ、α-葡萄糖苷酶以及DPP-4酶等降糖药靶点

过氧化酶体增殖物激活受体(PPARγ)和CCAAT/增强子结合蛋白α(C/EBPα)转录因子是调控成脂肪分化最重要的两个因子,其中PPARγ已是用来治疗T2DM的噻唑烷二酮类降糖药的作用靶点。目前已证实脂肪细胞分化与糖脂代谢紊乱引起的许多疾病如糖尿病、肥胖、癌症等的发生、发展密切相关。研究发现,芹菜素能够显著性抑制3T3-L1前脂肪细胞分化,并进一步指出其与芹菜素能够降低PPARγ和C/EBPα的表达密切相关[60]。

α-葡萄糖苷酶抑制剂已被第三次亚太地区糖尿病治疗药物指南推荐为降低餐后血糖的一线药物。已有研究表明,芹菜素可显著抑制鼠肠α-葡萄糖苷酶的活性[61],这提示芹菜素可用于降低糖尿病患者的餐后血糖,也为糖尿病及其高危患者饮食管理提供科学依据。

二肽基肽酶4(DPP4)抑制剂是目前备受关注的一类新型口服降糖药。Jagan等[62]报道芹菜素能够与DDP-4酶活性位点的Glu206结合。并且进一步通过给予高糖和高脂饮食喂食的大鼠灌服芹菜素(1.5 mg/kg)30 d,研究发现,血清DPP-4酶活性下降与空腹血糖水平降低,这提示DPP4酶或是芹菜素防治T2DM的潜在药物靶点,值得进一步研究。

2.5 其它

芹菜素在抗糖尿病并发症发面也显示出一定程度的作用。糖尿病慢性并发症主要与大血管、微血管病变有关,而研究发现芹菜素能够抑制高糖和TNF-a诱导的细胞间细胞粘附分子(ICAM)-1、血管细胞粘附分子(VCAM)-1以及闭合素等血管内皮功能相关分子表达的增加[63]。新近研究证实了STZ和高脂饮食共同诱导的糖尿病大鼠灌胃50 mg/kg的芹菜素6周可明显改善糖脂代谢与内皮细胞功能紊乱[64]。

3 前景与展望

总之,流行病学及体内外研究均证实了饮食中的芹菜素在防治糖尿病方面的作用,具有潜在的应用前景。芹菜素主要通过作用胰岛与外周组织的信号通路发挥抗糖尿病作用,如保护胰岛β细胞数量、功能与增加外周组织胰岛素敏感性。另外,本文也主要综述芹菜素调控血糖平衡的分子机制。然而,对芹菜素在体内的吸收,分布,代谢等研究甚少,尤其是最新的一些研究证实黄酮类化合物在体内的代谢产物也具有调节血糖稳态的作用。因此,对于芹菜素在体内的维护血糖平衡是否有一部分是由于其代谢产物的作用,值得进一步研究。而且芹菜素的抗糖尿病作用研究大多处于体外实验和动物模型阶段,与临床实际应用还有一定的距离,还有待进一步研究。

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Research progress on prevention and treatment of T2DM with apigenin

SONG Xiu-dao1,MA Jin2，*

(1.Suzhou Academy of Wumen Chinese Medicine,Suzhou Hospital of Traditional Chinese Medicine,Suzhou 215009,China; 2.Children’s Hospital of Soochow University,Suzhou 215025,China)

This review attempts to integrate the current knowledge about apigenin for potential to treat and prevent diabetes and obesity,also the mechanisms coupling signaling pathways manipulated by apigenin to improveβ-cells function and insulin sensitive involving of the multitude of cell signaling pathways in pancreas,liver,skeletal muscle or adipose tissues were emphasized on. Apigenin shows great promise,which implies that apigenin derived from functional foods offer a novel and important approach for prevention of obesity and diabetes. The controversies and uncertainties in the pharmacology of apigenin that require resolution in future studies were also discussed.

apigenin;Type 2 diabetes mellitus;signaling pathways;research progress

2016-10-28

宋秀道(1990-)，男，硕士，药师，研究方向：天然产物活性研究，E-mail:songxiudao0109@163.com。

*通讯作者:马锦(1989-)，女，硕士，药师，研究方向：临床药学，E-mail:majin0912@163.com。

苏州市“科教兴卫”青年科技项目(KJXW2014027)。

TS201.1

A

1002-0306(2017)09-0386-06

10.13386/j.issn1002-0306.2017.09.066