高鹏琳，廖伟龙，孙传河，姜文斐，潘卫东

上海中医药大学附属曙光医院神经内科，上海 201203

敛肾枫心汤改善运动神经元病患者流涎与夜尿：一项随机开放对照试验

高鹏琳，廖伟龙，孙传河，姜文斐，潘卫东

上海中医药大学附属曙光医院神经内科，上海 201203

目的：观察中药方剂敛肾枫心汤治疗运动神经元病患者流涎过多和夜尿次数增多的疗效。方法：招募2014年6月—2016年11月在上海中医药大学附属曙光医院神经内科门诊就诊或接受住院治疗的符合病例选择标准的52例运动神经元病患者，随机分入敛肾枫心汤治疗组（26例，在西医常规治疗的基础上接受敛肾枫心汤口服治疗）和西医常规治疗组（26例），共治疗6周。测量治疗前后夜间活动量、一昼夜（24 h）流涎总量、夜尿次数和肌萎缩侧索硬化功能量表评分。

运动神经元病；肌萎缩侧索硬化；流涎；夜尿；敛肾枫心汤；体动描记术

To cite: GAO PL, LlAO WL, SUN CH, et al. Lianshen Fengxin Decoction in treatment of excessive salivation and frequent urination overnight in patient with motor neuron disease: An open randomized controlled trial. J Neurol and Neurorehabil, 2017, 13(1):10-16.

运动神经元病是选择性侵犯运动神经元的慢性进展性神经变性疾病[1]，临床上主要表现为进行性肢体肌肉无力和萎缩，可累及呼吸肌、咀嚼肌和舌肌，引起呼吸困难、构音障碍、吞咽呛咳和口角流涎等，中晚期则常有便秘、夜尿次数增多甚至尿失禁等。肌萎缩侧索硬化是运动神经元病的一种亚型，患者的存活时间通常仅有2～5年[2]。以美国为主的国外学者一般认为，临床上的运动神经元病最终都会转变为肌萎缩侧索硬化，因此常将这2种病名等同视之[1-2]。运动神经元病进展迅速，迄今尚无有效的药物能够改变运动神经元病的转归，给家庭和社会均带来巨大负担。流涎过多与夜尿次数增多是中晚期运动神经元病患者的常见症状，严重影响患者的生活质量，加重情绪障碍，也增加了家庭护理的负担。本课题组根据中医辨证认为运动神经元病患者多以脾肾阳虚为主的特点[3]，自拟以中药枫心木为主药的敛肾枫心汤治疗以流涎过多和夜尿频繁为主要临床表现的运动神经元病患者，并以西医常规治疗作为对照，观察补肾敛涩、健脾益气的中药对运动神经元病患者流涎过多和夜尿频繁症状的治疗效果。

1 资料与方法

1.1 病例选择标准

1.1.1 纳入标准

（1）按照蒋雨平[4]提出的原发性运动神经元病诊断标准，诊断为原发性运动神经元病；（2）病程＜5年，未开始使用呼吸机；（3）年龄为20～80岁；（4）性别不限；（5）24 h流涎量≥15 mL；（6）每夜的夜尿次数≥3次；（7）患者自愿参与研究，并愿意接受随访；（8）得到患者或其家属签署的知情同意书。

1.1.2 排除标准

（1）患有疼痛性疾病；（2）对药物或酒精成瘾；（3）患有面瘫或腮腺炎而影响流涎；（4）患有其他可能影响睡眠的疾病，如睡眠呼吸暂停综合征、慢性阻塞性肺病、冠心病心绞痛、卒中以及不安腿综合征；（5）患有精神障碍或痴呆（包括额颞叶痴呆）；（6）孕妇或哺乳期妇女；（7）治疗期间出现进食困难，需要进行鼻饲或胃造瘘；（8）出现呼吸困难需要接受呼吸机辅助通气；（9）同时接受其他中药治疗＞5 d。

1.2 研究对象的基本情况

招募2014年6月—2016年11月在上海中医药大学附属曙光医院神经内科门诊就诊或接受住院治疗的运动神经元病患者，均经神经内科医师明确诊断，最终52例符合病例选择标准。52例患者中，男性30例，女性22例；平均年龄为（52.8±5.9）岁（范围：35～76岁）；记录患者是四肢起病还是球麻痹起病。

1.3 研究分组

由计算机生成随机数字表，将52例患者随机分入敛肾枫心汤治疗组（26例）和西医常规治疗组（26例），其中敛肾枫心汤治疗组患者在西医常规治疗的基础上接受敛肾枫心汤治疗，西医治疗组患者单纯接受西医常规治疗。2组患者的基线临床特征差异均无统计学意义（P值均＞0.05，表1）。

1.4 治疗方法

2组患者均按照蒋雨平[4]提出的中国运动神经元病治疗指南用药指导原则，接受西医基础对症治疗，观察期间不加用或停用利鲁唑，亦不增减利鲁唑的剂量。此外，根据临床需要，随症使用维生素E、维生素B6和甲钴胺等药物。在西医常规治疗基础上，敛肾枫心汤治疗组患者同时接受敛肾枫心汤治疗。敛肾枫心汤配方包括枫心木、党参、茯苓、炒白术、甘草、炙黄芪、金樱子、玉米须；以水煎剂，200 mL/d，分2次服用。2组患者均接受为期6周的治疗。

1.5 疗效评价指标

（1）夜间活动节律以及活动量：使用便携式加速度微电脑记录仪（MicroMini-Motionlogger, Ambulatory Monitoring Inc., Ardsley, New York），于治疗前以及治疗6周后，记录患者非利手侧一昼夜（24 h）的活动[5-6]，根据记录的每分钟活动量绘制患者夜间活动图，以观察患者夜间的活动变化情况，并对治疗前后的活动情况进行比较；（2）一昼夜（24 h）流涎总量和夜尿次数；（3）肌萎缩侧索硬化功能量表评分；（4）血常规和肝肾功能；（5）药物不良反应。

1.6 统计学方法

表1 敛肾枫心汤治疗组与西医常规治疗组运动神经元病患者基线临床特征的比较[n（%）]

2 结 果

敛肾枫心汤治疗组患者在治疗期间，1例因吞咽困难进展而停用敛肾枫心汤；1例因服用敛肾枫心汤后担心摄入水分过多而加重夜尿，遂不愿继续接受治疗而脱落；另有2例为不明原因失访。6周治疗结束时，敛肾枫心汤治疗组共有4例患者脱落或失访。西医常规治疗组因不愿继续治疗或其他不明原因而脱落或失访5例。最终，对敛肾枫心汤治疗组22例患者以及西医常规治疗组21例患者进行分析。

2.1 2组治疗前后夜间活动量的比较

敛肾枫心汤治疗组患者治疗后的夜间活动量较治疗前明显减少，差异有统计学意义（P＜0.05，图1和表2）；西医常规治疗组患者治疗前后夜间活动量的差异无统计学意义（P＞0.05，图1和表2）。

2.2 2组治疗前后一昼夜（24 h）流涎总量和夜尿次数的比较

敛肾枫心汤治疗组患者治疗后的一昼夜（24 h）流涎总量和夜尿次数均较治疗前明显减少，差异均有统计学意义（P值均＜0.05，图2A和表2）；西医常规治疗组患者治疗后的一昼夜（24 h）流涎总量和夜尿次数较治疗前均无明显改善（P值均＞0.05，图2A和表2）。敛肾枫心汤治疗组治疗后的流涎总量和夜尿次数亦明显少于西医常规治疗组治疗后，差异有统计学意义（P值均＜0.05，图2A和表2）。

2.3 2组治疗前后肌萎缩侧索硬化功能量表评分的比较

2组患者治疗前后肌萎缩侧索硬化功能量表评分的差异均无统计学意义（P值均＞0.05，图2B和表2）。

图1 敛肾枫心汤治疗组（22例）和西医常规治疗组（21例）患者治疗前后夜间活动量的比较。*P ＜0.05，与治疗前比较

表2 2组患者治疗前后夜间活动量、一昼夜（24 h）流涎总量、夜尿次数和肌萎缩侧索硬化功能量表评分的比较(±s)

表2 2组患者治疗前后夜间活动量、一昼夜（24 h）流涎总量、夜尿次数和肌萎缩侧索硬化功能量表评分的比较(±s)

注：*P＜0.05，与敛肾枫心汤治疗组治疗前比较；△P＜0.05，与西医常规治疗组治疗后比较

组别夜间活动量/n一昼夜（24 h）流涎总量V/mL夜尿次数/n肌萎缩侧索硬化功能量表评分治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后敛肾枫心汤治疗组（22例）98.8±34.960.3±27.8*△62.6±25.137.6±18.1*△4.4±1.82.9±1.6*△31.3±6.228.2±7.7西医常规治疗组（21例）98.5±33.790.5±37.262.4±24.961.3±21.74.3±1.84.2±1.531.2±6.129.5±7.2

图2 敛肾枫心汤治疗组（22例）和西医常规治疗组（21例）患者治疗前后一昼夜（24 h）流涎总量（A）、夜尿次数（A）和肌萎缩侧索硬化功能量表评分（B）的比较。*P ＜0.05，与敛肾枫心汤治疗组治疗前比较；△P ＜0.05，与西医常规治疗组治疗后比较

2.4 不良反应

2组患者治疗期间均未发生肝肾功能损害等不良反应。

3 讨 论

目前尚未明确运动神经元病的病因和发病机制，除了约5%的运动神经元病为遗传性运动神经元病以外，超过90%的运动神经元病为原发性运动神经元病，而谷氨酸兴奋性毒性假说是当前研究的热点[7-8]。目前，国内外尚无任何药物能够治疗运动神经元病或延缓疾病进展；而获得美国食品药品管理局批准的利鲁唑不仅价格昂贵，而且仅能使运动神经元病患者的生存时间延长数月，且不能改善患者的其他症状。过度流涎或夜尿过多严重影响着运动神经元病患者的生活质量，给患者的生活带来极大痛苦。目前，西医对于过度流涎或夜尿过多尚缺少有效的治疗药物，部分医师选择使用抗胆碱能药物进行治疗，但这些药物的不良反应（如视物模糊、便秘、尿潴留、心动过速和昏迷等）较为严重。此外，也有部分学者尝试采用肉毒素和手术等治疗，但疗效较差，不良反应较重，因此无法普及使用。此外，一些医师也尝试使用选择性5-羟色胺受体再摄取抑制剂类抗抑郁药治疗夜尿次数增多，但仅有个别患者获益，且作用机制不明，无法在临床上推广使用。

在中医辨证论治的基础上，辨病与辨证相结合的中西医结合疗法是值得重视的一种治疗选择[9]。中医认为，帕金森病、运动神经元病和阿尔茨海默病等神经变性疾病大多属于提前衰老性疾病[10]，而脾肾阳虚和肝肾不足是其发病和导致疾病进展的主要原因。运动神经元病以进展性肌肉无力和肌肉萎缩为主要症状，最终可以发展为全身痿痹不用、构音与吞咽障碍和呼吸无力，中晚期常伴有流涎不止和夜尿频繁，甚至尿失禁，中医认为属痿证和涎症范畴[3,11-12]。中医对流涎过多和夜尿次数增多进行脏腑辨证，当责之于脾和肾，并且与肝的疏泄调达关系密切。中医认为，脾为后天之本，主运化，升清泌浊；脾的这些功能失调，可导致痰涎过多、痰涎黏稠、缠绵不净，也可导致口中黏腻不适以及夜间尿意频繁、淋漓不尽。肾为先天之本，主司各窍开合，涎出于脾而溢于胃，唾为肾精所化，与脾胃关系密切。脾肾阳旺，则所主之液各归其位，而有滋养濡润之功；反之，则上泛而难收，盈溢口外为流涎。肾虚可引起痰涎与排尿控制不利，“诸病水液，澄澈清冷，皆属于寒”。因此，流涎症与夜尿频繁患者多属脾肾虚寒、中气不足。膀胱的贮尿和排尿功能主要依赖于肾气与膀胱之气的升降协调，若肾气与膀胱之气的激发和固摄作用失常，则膀胱开合失权，可出现尿频、尿急、尿失禁和夜尿次数增多。因此，流涎过多与夜尿次数增多以脾肾阳虚为其根本原因，温肾补阳、敛阴涩精、健脾燥湿为其基本治则。敛肾枫心汤中的枫心木、金樱子、玉米须温肾补阳、敛阴涩精，从脾肾阳气入手，敛涩收精止涎；炙黄芪、党参、炒白术补益中气、健脾燥湿，使寒湿津液得以温煦从而运行于经络，使代谢有常；佐以茯苓、甘草使水液排泄有度，脾胃所主之液各归其位，故流涎和夜尿得以治理。敛肾枫心汤全方以运动神经元病发病的根本原因出发，针对流涎和夜尿进行组方，补阳益气与滋阴敛涩并举，温而不燥，涩而不滞，共奏调和阴阳之功效。

在西医对于运动神经元病尚缺乏有效治疗方法的现实情况下，中医基于“治痿独取阳明”的思路，在延缓运动神经元病进展方面显示出明显的优势[3,11,13]。不过，本研究发现敛肾枫心汤对于运动神经元病总体症状的改善并不明显，治疗前后肌萎缩侧索硬化功能量表评分的变化并不显著；但敛肾枫心汤对于脾肾阳虚、水液代谢异常的运动神经元病患者的流涎过多和夜尿次数增多则有较好的疗效，由此证实中医辨证论治是宏观的“精准治疗”的一种体现，但其分子作用机制尚不明确。

本研究存在一些局限。首先，由于难以设计中药汤剂的安慰剂或对照剂，因此本研究未能设计敛肾枫心汤的对照，且未实行盲法，因此无法完全排除中药的安慰剂效应；其次，由于中药汤剂本身可增加患者的总液体摄入量，因此导致敛肾枫心汤治疗组中的患者退出研究；第三，本研究中的一昼夜（24 h）流涎总量测定系依靠患者或家属的估算，而未使用标准容器进行定量测量，因此可能带来一定的偏倚。今后有待改进口角流涎量化测定的方法；采用颗粒剂进行研究可能获得更好的依从性，且对照组可以考虑使用治疗组所用生药的1/10剂量，通过添加苦味剂制作成相似度较高的对照药物进行临床研究；此外，开展大样本、多中心的临床研究以进一步验证本研究的结果。

4 结 论

本研究发现，具有补肾敛涩功效的中药方剂敛肾枫心汤能够明显减少运动神经元病患者的流涎总量和夜尿次数，适用于表现出此类症状的运动神经元病患者，并且无明显的不良反应。今后有待设计大样本、多中心的双盲随机对照试验以进一步验证本研究的结果，以期为运动神经元病患者的流涎和夜尿等症状提供切实有效、值得推广的临床治疗方法。

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Lianshen Fengxin Decoction in treatment of excessive salivation and frequent urination overnight in patients with motor neuron disease: An open randomized controlled trial

GAO Penglin, LIAO Weilong, SUN Chuanhe, JIANG Wenfei, PAN Weidong
Department of Neurology, Shuguang Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 201203, China

Objective:To investigate the efficacy of Lianshen Fengxin Decoction, a formula of Traditional Chinese Medicine, in treatment of excessive salivation and frequent urination overnight in patients with motor neuron disease (MND).Methods:Fifty-two eligible patients with MND suffering with excessive salivation and frequent urination overnight who were outpatients or inpatients from Department of Neurology, Shuguang Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine between June, 2014 and November, 2016 were recruited in this study. The patients were randomly divided into two groups: Lianshen Fengxin Decoction group (n = 26, receiving routine Western medicine in combination with Lianshen Fengxin Decoction for 6 weeks) and routine Western medicine group (n = 26, only receiving routine Western medicine for 6 weeks). The overnight activity, quantity of salivation (24 h) and frequency of urination overnight as the primary measurements, and the score of Amyotrophic Lateral Sclerosis Functional Rating Scale (ALSFRS) as the secondary mesurement were used to evaluate the clinical efficacy of Lianshen Fengxin Decoction.Results:There were no significant differences in overnight activity, quantity of salivation (24 h), frequency of urination overnight and ALSFRS score before treatment between two groups (all P ＞ 0.05). At the end of 6-week treatment, there were 4 patients and 5 patients dropped out or lost to follow-up in Lianshen Fengxin Decoction group and routine Western medicine group, respectively. The overnight activity, quantity of salivation (24 h) and the frequency of urination overnight were significantly decreased after treatment as compared with those before treatment in Lianshen Fengxin Decoction group (all P ＜ 0.05), but there were no significant changes observed in routine Western medicine group (all P ＞ 0.05). The ALSFRS score in two groups had no significant changes after treatment (both P ＞ 0.05). No obvious liver and renal dysfunctions were observed in two groups.Conclusion:Traditional Chinese Medicine formula—Lianshen Fengxin Decoction, which has the function of tonifying the kidney and the astringent effect, can obviously decrease the quantity of salivation and frequency of urination overnight in patients with MND.

Motor neuron disease; Amyotrophic lateral sclerosis; Sialorrhea; Nocturia; Lianshen Fengxin Decoction; Actigraphy

PAN Weidong

10.12022/jnnr.2016-0068

潘卫东

E-MAIL panwd@medmail.com.cn

E-MAIL ADDRESS panwd@medmail.com.cn

国家自然科学基金面上项目（编号：81373619）

FUNDlNG/SUPPORT: General Project of National Natural Science Foundation of China (No. 81373619)

CONFLlCT OF lNTEREST: The authors have no conflicts of interest to disclose. Received Dec. 28, 2016; accepted for publication Jan. 30, 2017 Copyright © 2017 by Journal of Neurology and Neurorehabilitation

结果：治疗前2组患者的夜间活动量、一昼夜（24 h）流涎总量、夜尿次数和肌萎缩侧索硬化功能量表评分的差异均无统计学意义（P值均＞0.05）。治疗期间，敛肾枫心汤治疗组和西医常规治疗组分别有4例和5例患者脱落或失访。敛肾枫心汤治疗组患者治疗后的夜间活动量、一昼夜（24 h）流涎总量和夜尿次数均较治疗前显著减少（P值均＜0.05）。西医常规治疗组治疗前后的夜间活动量、一昼夜（24 h）流涎总量和夜尿次数均无显著变化（P值均＞0.05）。2组患者治疗前后肌萎缩侧索硬化功能量表评分均无显著变化（P值均＞0.05）。2组患者均未见明显的肝肾功能损害等不良反应。

结论：具有补肾敛涩功能的中药方剂敛肾枫心汤能够明显改善运动神经元病患者的流涎过多和夜尿次数增多症状。

高鹏琳，廖伟龙，孙传河，等. 敛肾枫心汤改善运动神经元病患者流涎与夜尿：一项随机开放对照试验[J]. 神经病学与神经康复学杂志, 2017, 13(1):10-16.