吕兆阳 张佩兰

·论著·

重组人组织纤维蛋白溶酶原激活剂联合人尿激肽原酶治疗急性缺血性脑卒中的疗效观察

吕兆阳 张佩兰

目的 观察重组人组织纤维蛋白溶酶原激活剂(recombinant tissue-type plasminogen activator，rt-PA)静脉溶栓联合人尿激肽原酶治疗急性缺血性脑卒中临床有效性和安全性。方法 发病在4.5 h内接受rt-PA静脉溶栓治疗的急性脑梗死患者426例，随机分为重组人组织纤维蛋白溶酶原激活剂静脉溶栓联合人尿激肽原酶治疗组(A组,207例)和仅接受重组人组织纤维蛋白溶酶原激活剂静脉溶栓治疗对照组(B组,219例)。采用美国国立卫生研究院率中量表(NIHSS评分量表)在患者最初就诊时及治疗后对患者神经功能缺损情况进行评估。应用改良Rankin评分量表(mRS)评价患者出院3个月时远期预后情况。溶栓后24 h、7 d行多模式核磁检查(包括颅脑MRI、MRA、MR灌注，不能行颅脑MR检查患者行颅脑CT、CTA、CT灌注检查)并分析临床并发症的发生率。记录2组患者治疗前后血清中血管内皮生长因子(VEGF)及超敏C反应蛋白(hs-CRP)含量水平。结果 治疗后2组NHISS评分较治疗前下降，但是A组结果显著优于B组，差异有统计学意义(P<0.05)。3个月随访时，A组神经功能预后良好129例(62.5%)，B组患者为126例(57.4%)，差异有统计学意义(P<0.05)。A组患者治疗后7 d发生颅内出血的有1例，B组有3例，均为非症状性颅内出血，2组差异无统计学意义(P=0.087)。A组患者接受治疗后VEGF水平显著升高，hs-CR水平降低，与B组比较差异有统计学意义(P<0.05)。结论 重组人组织纤维蛋白溶酶原激活剂静脉溶栓联合人尿激肽原酶治疗可以显著改善患者预后，且不会增加不良事件发生率。提示重组人组织纤维蛋白溶酶原激活剂静脉溶栓联合人尿激肽原酶治疗急性缺血性脑卒中安全有效。

重组人组织纤维蛋白溶酶原激活剂；人尿激肽原酶；急性缺血性脑卒中

近年来，我国脑卒中发病率正以每年8.70%速度上升[1]，每年新发卒中的数量为250万例，现存脑卒中患者近700万人，其残率高达75%，生存者往往遗留有不同程度的残疾[2]。超早期静脉溶栓治疗能够促使血管再通，挽救脑组织缺血半暗带细胞，显著改善缺血性脑梗死患者临床预后。1995年，美国国立卫生院神经系统疾病与卒中研究所(NINDS)完成了第一个标准的静脉溶栓治疗的临床试验[3]，从此溶栓治疗开始步入临床的常规治疗。多个相关的临床试验奠定了以重组人组织纤维蛋白溶酶原激活剂(recombinant tissue-type plasminogen activator，rt-PA)为代表的标准静脉溶栓时代的到来。2008年ECASS Ⅲ(European Cooperative Acute Stroke Study Ⅲ)实验证明了对于急性脑梗死发病3～4.5 h内的患者使用0.9 mg/kg，rt-PA静脉溶栓治疗的安全性及有效性[4]，这使得有更多急性缺血性脑卒中患者从该项治疗中获益。人尿激肽原酶是一种从健康男性尿液中提取的一种糖蛋白，临床研究证实其具有改善微循环供血、抑制缺血-再灌注损伤的作用[5]。既往关于rt-PA与人尿激肽原酶联用的临床报道例数较少，本研究通过随机、对照的研究方法，评价rt-PA与人尿激肽原酶联用治疗急性缺血性脑卒中疗效的安全性及有效性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取天津市环湖医院神经内科2016年5～9月天津市环湖医院神经内科收治的发病在4.5 h内接受rt-PA静脉溶栓治疗的急性脑梗死患者426例，随机分为rt-PA静脉溶栓联合人尿激肽原酶治疗组(A组,207例)和仅接受rt-PA静脉溶栓治疗对照组(B组,219例)。2组患者性别比、年龄、既往病史、发病时初始NIHSS评分、既往用药史、溶栓治疗前实验室检查结果差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

1.2 静脉溶栓患者入选标准及排除标准 本研究静脉溶栓患者入选标准及排除标准均参考2015年美国心脏协会/卒中协会(AHA/ASA)急性缺血性卒中的早期治疗指南[6]及2010中国急性缺血性卒中诊治指南(中华医学会神经病学分会[7]具体如下。

1.2.1 纳入标准：①年龄18～80岁;②首次发病时间≤6h，再发卒中距前次发病时间≥3个月;③经CT检查排除颅内出血，无早期大面积脑梗死影像学表现;④临床考虑为缺血性卒中，并伴随有言语功能、认知功能、运动功能等神经功能缺损，持续时间>1h;⑤美国国立卫生研究院卒中量表(NHISS评分)≥4分;⑥患者本人或授权委托人签署治疗知情同意书。

表1 2组一般资料比较

1.2.2 排除标准：①临床症状迅速好转以及症状轻微；②既往存在颅内出血病史，或怀疑颅内出血(包括可疑蛛网膜下腔出血)；③2次降压治疗后血压仍高于185/110mmHg；④治疗前CT检查发现出血、占位效应、水肿、肿瘤或动静脉畸形；⑤既往14d内有过大手术和创伤；⑥已证实的消化系、泌尿系活动性内出血；⑦7d内进行不易压迫止血部位动脉穿刺；⑧既往血液学异常以及其他原因的凝血和抗凝血疾病(凝血酶原时间>15s，国际标准化比率INR>1．4，部分凝血活酶时间>40s，血小板<100×109/L)；⑨正在应用抗凝药或卒中发病前48h内应用肝素;⑩既往明确的心、肝、肾功能不全病史，严重的糖尿病;妊娠期;昏迷或严重的卒中症状，NHISS评分>25分;无法配合治疗;合并严重的终末期疾病，治疗的风险大于获益;发病时间>4.5h。

1.3 方法 经过临床和实验室评估，符合静脉溶栓的患者入院后常规吸氧、建立静脉通道、化验指血血糖、监测血压、心率等生命体征指标。对于血糖≥11.1mmol/L的患者予以胰岛素静脉泵入降糖，将溶栓前血糖控制在7.8～10.3mmol/L；若患者收缩压>185mmHg或舒张压>110mmHg，静脉应用乌拉地尔慢点降压，血压控制140～150/80～90mmHg；血氧饱和度维持在94%以上。血糖水平、血压水平达标后，予以注射用重组人组织纤维蛋白溶酶原激活剂(rt-Pa)冻干粉(爱通立,德国BoehringerIngelheim)按照0.9mg/kg(最大剂量90mg)静脉溶栓治疗。首先将总剂量10%在1min内静脉推注，剩余90%剂量在1h内静脉滴注完毕。溶栓过程中，如患者出现剧烈头痛、恶心、呕吐，严重心率失常，血压急剧升高或降低，意识丧失，舌咽部严重水肿等症状，应立即停止溶栓治疗，及时行颅脑CT、心电图等相关检查，以明确颅内病情变化。溶栓完毕后，A组患者予以人尿激肽原酶(凯力康,广东天普)0.15PNA1次/d静脉点滴，治疗期间禁止使用ACEI类降压药物，B组患者在接受静脉溶栓治疗之后不接受人尿激肽原酶治疗，仅接受缺血性脑卒中急性期常规治疗。溶栓后24h及7d常规复查颅脑MRI、MRA、MR灌注检查，对于无法行颅脑核磁检查者行颅脑CT、CTA、CT灌注检查。静脉溶栓患者溶栓后24h根据影像学检查结果若未见出血及渗血，予以清除氧自由基、改善脑循环代谢、抗动脉硬化、抗血小板聚集治疗。

1.4 疗效评价

1.4.1 卒中临床症状评估： 采用NIHSS评分量表在患者最初就诊时及治疗后7d对患者神经功能缺损情况进行评估。治疗后7dNIHSS评分下降4分认为治疗有效[8]。发病3个月后进行随访，采用改良Rankin量表(mRS)评分标准对患者90d的预后评分，0～2分定义为远期预后良好，提示患者已经症状完全消失或者虽然有症状但是无明显功能障碍；3～6分定义为远期预后不良，提示患者存在中度、重度、严重残疾或死亡[9]。所有的评估与检查均由2位高级别的神经内科医师进行。

1.4.2 实验室血液学评估：在患者接受治疗前及治疗后7d收集血液样本，完成VEGF及hs-CRP含量水平化验。

1.4.3 影像学评估：治疗后24h及7d常规复查颅脑MRI、MRA、MR灌注检查，明确颅内梗死区域病变及局部灌注情况，对于无法行头颅核磁检查者行颅脑CT、CTA、CT灌注检查。

1.4.4 不良事件的评估：观察2组不良反应发生情况，包括颅内出血发生率、症状性颅内出血发生率、卒中相关的病死率及其他出血并发症(如：牙龈出血、消化道出血、泌尿系出血、皮肤黏膜出血等)。参照欧洲急性卒中协作研究(EuropeanCooperativeAcuteStrokeStudy，ECASS)的标准，症状性颅内出血(symptomaticintracerebralhemorrhage，sICH))定义为CT发现可出血病灶导致临床症状恶化(如意识障碍程度加重、肢体瘫痪的加重等)，且NIHSS评分增加≥4分。非症状性出血转化(asymptomaticintracerebralhemorrhage，aICH)是指患者没有明显的临床症状恶化的表现，仅仅是CT检查发现脑组织出血性改变，或者是患者虽有临床症状恶化但并无证据证明其与出血相关，NIHSS评分增加不超过4分[10]。见图1、2。

图1 症状性颅内出血患者CT图像,箭头处为左侧基底节区血肿 图2 非症状性颅内出血患者 CT图像,箭头处为左侧基底节区点状出血灶

2 结果

2.1 治疗前后2组患者NIHSS评分比较 治疗后24h，与治疗前相比，A组及B组患者治疗后24h、7dNIHSS评分较治疗前均明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)，2组之间NIHSS评分比较，A组明显优于B组。治疗后7天，A组中治疗有效的患者为154例(74.6%)，高于B组中134例(61.2%)，差异有统计学意义(χ2=2.387,P=0.017)。见表2。

2.2 治疗前后2组患者远期临床预后情况 治疗后3个月对所有患者进行随访，其中A组患者3个月mRS评分0～2分共计129例(62.5%)，B组126例(57.4%)，2组比较，差异有统计学意义(P=0.021)。

表2 2组治疗前后NHISS评分 分

注：与静脉溶栓前比较，*P<0.05；与A组比较，#P<0.05

随访3个月A组病死率为0.48%(1例)，该患者患者均死于大面积脑梗死、脑疝。B组病死率为0.91%(2例)，1例患者死于大面积脑梗死、脑疝，1例患者死于呼吸、循环衰竭，差异无统计学意义(P=0.197)。见表3。

表3 治疗前后2组患者远期临床预后情况 例(%)

2.3 治疗前后VEGF及hs-CRP含量水平比较 治疗前2组VEGF、hs-CRP含量测比较，差异无统计学意义(P>0.05)，2组治疗后7d血清VEGF含量较之治疗前有显著上升，而且A组的VEGF测定值高于B组的测定值，治疗后7dhs-CRP含量较之治疗前有所下降，A组的hs-CRP测定值低于B组的测定值(P<0.05)。见表4。

组别VEGF(ng/L)治疗前治疗后hs-CRP(mmol/L)治疗前治疗后A组(n=207)146.55±49.73279.55±84.96*13.08±4.128.32±4.19*B组(n=219)147.29±48.92185.31±49.36*#14.29±4.6612.53±3.89*#

注：与治疗前比较，*P<0.05；与A组比较，#P<0.05

2.4 2组患者不良反应的发生情况A组患者治疗后7d内发生颅内出血的有1例，B组患者静脉溶栓治疗后7d内发生颅内出血的有3例，颅脑CT显示均为梗死灶边缘少量渗血或是梗死灶范围内的小片状出血灶，未引起临床症状的明显加重，为非症状性颅内出血，2组差异无统计学意义(P=0.087)。A组静脉溶栓治疗后出现牙龈出血62例，B组有76例，牙龈出血患者予以棉签涂抹云南白药、压迫后均顺利止血。A组患者静脉溶栓治疗后出现消化系出血的患者有2例，B组患者有1例，予以奥美拉唑抑酸、止血治疗后好转。2组患者中均未发生泌尿系出血。A组患者中有4例出现了一过性低血压，但症状较为轻微，减慢人尿激肽原酶滴速后症状缓解。见表5。

表5 2组患者不良反应的发生情况 例(%)

3 讨论

缺血性脑卒中是一种严重危害人类健康的常见病、多发病，其致残率高、复发率高、并发症多，给患者及及社会带来严重的经济负担[11]。在脑梗死发生早期，梗死区域脑细胞由于血供中断而发生缺血，缺氧，细胞内出现严重的代谢功能紊乱，其最主要的表现便是代谢性酸中毒，细胞内同时出现显著的钙离子超载，致使氧自由基在细胞内累积，导致脑细胞出现不可逆的损伤，这即是脑梗死发生的病理生理学基础[12]。有研究发现，当大动脉发生闭塞时，其供血区会发生极为严重的微循环障碍，局部微循环障碍使得氧自由基在局部迅速堆积，细胞内脂质、蛋白质及核酸受到损害，最终导致脑梗死瀑布效应的发生[13]。Jiang等[14]研究结果表明，对于急性期脑梗死患者，首先应尽早开通梗死区域内的责任血管，同时，开放侧支循环、改善局部血流供应也是极为必要的。大量的临床实验均表明，对于缺血性脑卒中超早期患者，使用合适的静脉溶栓药物进行静脉溶栓治疗，能够有效的使闭塞血管得到再通[15]。目前对于急性期缺血性脑卒中患者进行静脉溶栓治疗，主要选取的药物是rt-PA，这种溶栓药物已经通过了美国国家食品药品监督管理局(FDA)的权威推荐[16]。rt-PA是一种特异性针对纤维蛋白原的静脉溶栓药物，该药物能够选择性的与血栓表面的纤维蛋白结合，两者所形成的蛋白结合物与纤溶酶原具有极高的亲和力，能够有效使纤溶酶原转化为纤溶酶，从而达到溶解血栓的目的[17]。徐建华等[18]研究发现,静脉溶栓时间窗内应用rt-PA静脉溶栓治疗，可显著改善患者临床预后。但是由于脑卒中患者所存在的个体化差异，使用rt-PA静脉溶栓治疗的临床预后不尽相同。张佩兰等[19]研究表明，超早期进行rt-PA静脉溶栓治疗，责任血管再通率为57.14%，这就提示仍有部分患者无法从该项治疗中直接获益。该研究同样发现，即使静脉溶栓治疗后责任血管未能再通，但是由于rt-PA开放了部分微循环血管，一定程度上改善了脑梗死区域内的血流灌注，患者3个月时神经功能缺损仍可以得到显著改善。Arboix等[20]研究结果同样表明，建立良好的侧支循环能够在责任血管闭塞的情况下维持脑组织部分血流供应，从而改善患者的临床症状。

人尿激肽酶原，是丝氨酸蛋白水解酶的一种亚型，它能够将激肽原水解为激肽，进一步激活一氧化碳-cGMP和前列环素-cAMP信号传导通路，能够选择性的扩张闭塞动脉，从而恢复微循环血供，使缺血脑组织重新得到血流供应，人尿激肽原酶同样能够影响葡萄糖代谢与转运，使局部脑组织得到更多的糖类以维持细胞能量代谢[21]。VEGF是一种已被熟知的具有促进血管生成及分化的活性物质,研究发现外源性人尿激肽原酶可以促进VEGF表达增多，VEGF可以通过作用于NO通路以促进血管内皮的生成及成熟，进而促进新血管生成[22,23]。先前研究认为，急性缺血性脑卒中发生时,局部脑血容积(regioncerebralbloodvolume,rCBV)下降,局部脑血流量(regioncerebralbloodflow,rCBF)也减少,血流的平均通过时间(meantransittime,MTT)相应延长[24]。Li等[25]研究结果证实，由于人尿激肽原酶促进新的血管生成使得局部脑组织血流灌注情况改善，灌注核磁成像提示局部脑血容积(rCBV)升高,局部脑血流量rCBF)出现增多，血流的平均通过时间(MTT)缩短。Jiang等[14]研究结果表明，使用人尿激肽原酶联合依达拉奉治疗急性期脑梗死，患者NIHSS评分明显降低，治疗后有效率比例为89.66%，远远超过单用依达拉奉的有效率(62.07%)。

本研究结果显示，rt-PA静脉溶栓联合人尿激肽原酶治疗，患者NIHSS评分均明显降低，与对照组比较差异有统计学意义(P<0.05)，随访3个月发现，A组患者良好预后发生率为62.5%，高于对照组，证明rt-PA联合人尿激肽原酶可显著改善患者远期临床预后，这与陈捷等[26]的研究结果是基本一致的。A组治疗后VEGF测定值明显高于对照组的测定值，治疗后7dhs-CRP含量较治疗前有所下降。A组患者中虽然有低血压事件的发生，但是症状均较为轻微，未导致患者死亡等严重不良事件。

综上所述，rt-PA静脉溶栓联合人尿激肽原酶治疗急性期脑梗死可以显著改善患者预后，且不会增加不良事件发生率。rt-PA静脉溶栓后联合人尿激肽原酶治疗对于急性期脑梗死治疗是安全、有效的。

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10.3969/j.issn.1002-7386.2017.06.016

300070 天津市，天津医科大学(吕兆阳)；天津市环湖医院神经内科(张佩兰)

张佩兰，300350 天津市环湖医院神经内科；

R

A

1002-7386(2017)06-0860-05

2016-10-19)

E-mile：peilanzhang@sina.com