李志艳，孟彦娜，赵志军

超声技术无创评估肝纤维化的临床应用进展

李志艳，孟彦娜，赵志军

肝纤维化可发展为肝硬化，其中部分可进展为肝癌、肝衰竭。因此肝纤维化程度的评估对临床治疗、预后评价非常重要，而超声弹性成像是一种新的无创性评估肝纤维化程度的方法，为肝纤维化的早期诊断提供了新思路。本文就其在肝纤维化诊断中的应用进行综述。

肝纤维化；弹性成像；超声

肝纤维化若没有经过合适、及时的治疗，可发展演变成肝硬化、肝癌，甚至肝衰竭等。慢性肝病患者肝纤维化程度的诊断与评估对预防、预后、监测及最优化治疗策略的制定至关重要[1]。肝活体检查（肝活检）的诊断结果一直以来都作为鉴定肝纤维化程度的“金标准”。但是，肝活检属于有创性检查，部分患者难以接受；其结果判断在一定程度上也会受到主客观因素的影响。因此人们迫切需要无创性、重复性好，患者易于接受的方法。早期评估肝纤维化的程度，有利于疾病的临床治疗。

1 肝纤维化的无创评估方法

评估肝纤维化常用方法包括：CT、MRI、超声及血清学指标等。超声以其简单、无创的检查手段，在肝脏弥漫性病变的诊断及预后评估中的作用日益凸现，主要有二维灰阶成像、多普勒检查、超声造影、三维成像以及一些超声组织定征技术。从常规超声通过肝脏形态、回声、胆囊壁等的非量化改变对肝纤维化、肝硬化作出诊断，到应用CDFI血流显像和近些年发展的超声造影技术，通过分析肝脏血流动力学和超声造影的微循环状态判断肝纤维化程度方面的研究都取得了相应进展[2-4]。尤其是Ophi等[5]在1991年提出的超声弹性成像（ultrasound elastography, UE）概念，二十多年来历经多次发展，成像方式由一维发展到二维，对弹性特征由半定量发展到定量分析，已成为早期无创定量评估肝纤维化的诊断方法之一。

2 肝纤维化的UE研究进展

目前UE可大致分为血管内UE及组织UE两大类，临床上比较常用的有瞬时弹性成像（transient elastography, TE）、实时组织弹性成像（real-time tissue elastography, RTE）及声辐射力脉冲弹性成像（acoustic radiation force impulse, ARFI）。

2.1 TE TE是诊断肝硬化或者肝纤维化程度的代表性无创诊断方法，是用一个低频率脉冲（5 MHz）激励产生的瞬间振动，使组织内产生瞬态剪切波，而剪切波的速度受肝脏质地的影响，超声剪切波在组织内的运行速度越快，肝脏硬度越大。研究表明，剪切波在组织内的传播情况与组织弹性模量的关系为千帕值越高，肝脏硬度越大，通过这种方法可得到感兴趣区中不同弹性系数组织的相对硬度图，以此判断肝纤维化程度（正常参考值范围为2.8～7.4 kPa）[6]。

TE是临床上用于评估肝脏疾病的弹性成像技术，随着TE的发展，已运用于许多病因引起的慢性肝脏病变的评估。较为常用的是Fibroscan的TE系统，根据表皮下25～65 mm深度感兴趣区低频剪切波的传播速度，以组织弹性模量的形式计算出局部的硬度值，而这一测量体积相当于肝活检所获得组织标本量的100倍，因此在诊断肝纤维化方面有较好的代表性[7]。国内外大量的研究结果表明TE在慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎（chronic hepatitis C, CHC）引起的肝纤维化、肝硬化的诊断上具有较高的准确率，对肝移植术后患者进行检测发现，其测定值与肝静脉压力梯度及肝纤维化病理分型具有良好的相关性[8-12]。而且TE在肝硬化门静脉高压症的评估中也发挥着重要作用，Kim等[13]用TE测量的肝脏硬度值联合脾脏长径与PLT的比值在诊断慢性乙型肝炎患者食管胃底静脉曲张的相关风险中有较高的准确性，且在预测破裂出血方面也是一种可靠的方法。Masuzaki等[14]认为肝纤维化的分期越高，肝脏硬度值越大，而发生肝细胞癌的风险也越高。因此，TE也有助于慢性肝病的预后、随访及疾病进展的动态观察。

此外，它可提示CHC的显著肝纤维化及肝硬化，TE除了在病毒感染性肝病中有重要的应用价值，在评估其他病因引起的肝病（如酒精性肝病、非酒精性脂肪肝、自身免疫性肝病等）中也有较高的准确率。但TE没有二维切面图像对照显示，可能出现较多抽样误差，稳定性、重复性不佳。多种因素可以影响TE的检测值：如患者体质量指数（body mass index, BMI）≥30 kg/m2，肋间隙狭窄，腹水可能致操作失败率为2.4%～9.4%；肝脏炎症活动度（转氨酶或胆红素水平升高）、肝外胆汁淤积或者肝静脉淤血以及进食等均可影响肝脏硬度，进而影响对肝纤维化程度判断的准确性。

2.2 RTE RTE技术是一种全新的成像模式，因其能够获得直接反应组织内部的弹性分布定量信息，所以在临床上得到广泛应用。其原理是在组织外部施加一个轻微的外力，组织内部即会产生响应，如位移、应变的分布发生变化。组织硬度也会相应改变[15]。组织的弹性系数大，引起的应变相对较小，组织硬度相对较大。

在肝纤维化的评价中，RTE通过心脏搏动使肝组织产生位移与应变进行成像，以减少探头外部加压所带来的人为因素的影响，从而减少不必要的误差。大量研究表明，肝纤维化时肝组织的弹性已经发生变化。临床研究表明剪切波速度（Vs）测值的F0～F4级结果与肝纤维化程度成正相关[16-18]，并具有较高的敏感度、准确度和良好的特异度。RTE分级为F0～F2级的患者，病理分期对应纤维化的S0～S3期；RTE分级为F4级的患者病理分期多对应肝硬化；F3级可认为是肝纤维化与肝硬化的分界点。说明RTE可作为客观评价肝纤维化分期的辅助检查方法。

此外，叶新平等[19]对34例肝切除患者行术前RTE，术中测量门静脉压力，结果提示弹性系数随肝纤维化分级的升高而显著增加，而弹性系数与门静脉压力有着显著的相关性，因此RTE可作为术前方便、无创的新方法来评估患者肝纤维化的程度及门静脉压力梯度。但是RTE对高度肥胖、严重肝萎缩和肋间隙狭窄的患者，诊断准确率会受到一定的影响。

2.3 ARFI ARFI属于振动性弹性成像的一种，它将传统的超声影像学技术与特定区域肝组织硬度评价结合起来，探头产生低频推力脉冲，组织受力后产生纵向压缩及横向振动，通过收集这些细微变化并计算出横向剪切波的波速（m/s），可间接反映该区域肝组织的硬度。ARFI可以通过超声检测选择待评价区域，从而避免解剖学障碍，如血管等，是一种简便、快速且具有可重复性的无创评价肝纤维化的方法。

肝纤维化过程中，由于肝内胶原纤维逐渐增多而导致肝组织硬度增加，因此ARFI可从横向参数上间接反映肝组织的弹性硬度，从而推测肝纤维化的程度[20-21]。ARFI首先用于CHC或者其他病因引起的慢性肝病的诊断，国外研究显示，ARFI对CHC肝纤维化的诊断结果与肝活检明显相关，在评价CHC患者肝纤维化程度上有很高的准确性，并且优于其他非介入性评价方法[22]。Kuroda 等[23-24]认为在急性肝衰竭患者中肝硬度随肝损害程度增加，应用ARFI可以为其评估肝硬度来反映肝损害的严重程度及预测急性肝衰竭患者的预后。朱莉玲等[25]对30例行外科手术治疗的胆道闭锁患儿术中肝脏病理及术前肝ARFI检查结果进行比较，并以肝右叶平均Vs表示，结果显示Vs与肝纤维化分期之间有很好的相关性（r=0.941，P＜0.001），认为ARFI可作为评价胆道闭锁患儿肝纤维化程度的有效手段。

此外在慢性乙型肝炎、非酒精性脂肪肝等疾病的研究中也证明其可较准确地定量评价非酒精性脂肪肝肝纤维化程度[26-30]，具有良好的临床应用前景。但在女性患者、BMI较高者（≥25 kg/m2）、腹水以及非肝硬化患者中ARFI的可重复性较低。

3 UE联合诊断的前景

在UE方法中，各类针对肝纤维无创评估的研究存在争议。研究表明TE、ARFI及RTE在诊断显著肝纤维化及肝硬化时的受试者工作特征曲线下面积分别为0.727和0.786，0.715和0.807，0.507和0.767，认为在评估显著肝纤维化方面TE及ARFI的准确性要高于RTE，但3者在诊断肝硬化时没有明显的差异，均有较高的准确性[31]。而在最近的一项纳入1163例患者（不同病因）的13个研究中，meta分析的结果表明TE及ARFI对于显著肝纤维化（F≥2级）及肝硬化的患者均有较好的诊断准确性，但ARFI的准确性要高于TE[32]。近年来一些学者提出将不同的UE技术相结合用以评估患者肝纤维化的程度，期望达到更高的准确性及减少肝穿刺的数量。Sporea等[33]对197例CHC纤维化患者同时行ARFI及单维瞬变弹性图检测，分别对显著肝纤维化及肝硬化进行联合评估，结果显示当联合2种弹性成像方式诊断肝纤维化程度时，2者的结合应用显著提高了肝纤维化的诊断率。

4 展 望

UE是理想的评价肝纤维化的无创诊断方法，它是对传统超声检查的一个重要补充，尤其适用于评价显著肝纤维化和肝硬化患者，可以减少肝穿刺活检的机率，能更全面客观地对病变进行定位诊断及鉴别诊断，为临床诊断提供更为可靠的依据，有望成为诊断肝纤维化的重要手段，具有更加广阔的应用前景。

[1] Germani G, Hytiroglou P, Fotiadu A, et al. Assessment of fibrosis and cirrhosis in liver biopsies： an update［J］. Semin Liver Dis,2011, 31(1)：82-90.

[2] Hirota M, Kaneko T, Sugimoto H, et al. Intrahepatic circulatory time analysis of an ultrasound contrast agent in liver cirrhosis［J］.Liver Int, 2005, 25(2)：337-342.

[3] 孟繁坤，郑颖，葛辉玉，等. 慢性肝炎肝静脉彩色多普勒超声频谱改变与肝纤维化分期相关性的研究［J］. 中华超声影像学杂志，2006，15 (4)：297.

[4] Hirota M, Kaneko T, Sugimoto H, et al. Intrahepatic circulatory time analysis of an ultrasound agent in liver cirrhosis［J］. Liver Int, 2005, 25(2)：337-342.

[5] Ophir J, Céspedes I, Ponnekanti H, et al. Elastography： a quantitative method for imaging the elasticity of biological tissues［J］. Ultrason Imaging, 1991, 13 (2)：111-134.

[6] Kim SU, Choi GH, Han WK, et al. What are‘true normal’liver stiffness values using FibroScan? A prospective study in healthy living liver and kidney donors in South Korea［J］. Liver Int,2010, 30(2)：268-274.

[7] Castera L, Forns X, Alberti A. Non-invasive evaluation of liver fibrosis using transient elastography［J］. J Hepatol, 2008,48(5)：835-847.

[8] Kirk GD, Astemborski J, Mehta SH, et al. Assessment of liver fibrosis by transient elastography in persons with hepatitis C virus infection or HIV–hepatitis C virus coinfection［J］. Clin Infect Dis, 2009, 48(7)：963-972.

[9] Friedrich–Rust M, Ong MF, Martens S, et al. Performance of transient elastography for the staging of liver fibrosis： a metaanalysis［J］. Gastroenterology, 2008, 134(4)：960-974.

[10] Carrión JA, Torres F, Crespo G, et al. Liver stiffness identifies two different patterns of fibrosis progression in patients with hepatitis C virus recurrence after liver transplantation［J］. Hepatology,2010, 51(1)：23-34.

[11] Seijo S, Reverter E, Miquel R, et al. Role of hepatic vein catheterisation and transient elastography in the diagnosis of idiopathic portal hypertension［J］. Dig Liver Dis, 2012,44(10)：855-860.

[12] 李梵，张健，李永纲，等. FibroScan检测与慢性肝病临床诊断的相关性研究［J］. 传染病信息，2010，23(3)：136-138.

[13] Kim BK, Han KH, Park JY, et al. A liver stiffness measurementbased, noninvasive prediction model for high-risk esophageal varices in B-viral liver cirrhosis［J］. Am J Gastroenterol, 2010,105(6)：1382-1390.

[14] Masuzaki R, Tateishi R, Yoshida H, et al. Prospective risk assessment for hepatocellular carcinoma development in patients with chronic hepatitis C by transient elastography［J］.Hepatology, 2009, 49(6)：1954-1961.

[15] Hong H, Li J, Jin Y, et al. Performance of real-time elastography for the staging of hepatic fibrosis： a meta-analysis［J］. PloS One,2014, 9(12)：e115702.

[16] 张馨，李伊林. 超声弹性成像在肝纤维化分期中的应用研究［J］. 临床超声医学杂志，2012，14(1)：19-21.

[17] 李伊林，姚亚宁，李俊成，等. 实时组织弹性成像分级与肝纤维化血清学检查指标的相关性研究［J］. 临床超声医学杂志，2015，17(7)：439-441.

[18] 裴书芳，丛淑珍，裴占武，等. 实时组织弹性成像诊断肝纤维化［J］. 中国医学影像技术，2010，26(5)：893-895．

[19] 叶新平，杨红，吕自力，等. 肝切除术前实时组织弹性成像评估肝纤维化程度及门静脉压力［J］. 中国实用外科杂志，2011，31(7)：598-601.

[20] 张大鹍，赵媛媛，李志艳，等. 非酒精性脂肪性肝病患者肝脏声辐射力脉冲成像的临床观察［J］. 临床肝胆病杂志，2011，27(5)：518-519.

[21] 徐秋晨，叶真. 超声弹性成像应用于评价肝纤维化程度上的研究现状［J］. 中国医学影像学杂志，2011，19(3)：174-176.

[22] 纪冬，陈国凤. 肝纤维化无创诊断研究进展及其临床应用［J］.传染病信息，2013，26(3)：190-194.

[23] Kuroda H, Takikawa Y, Onodera M, et al. Serial changes of liver stiffness measured by acoustic radiation force impulse imaging in acute liver failure： a case report［J］. J Clin Ultrasound, 2012,40(2)：99-104.

[24] Kuroda H, Kakisaka K, Oikawa T, et al. Liver stiffness measured by acoustic radiation force impulse elastography reflects the severity of liver damage and prognosis in patients with acute liver failure［J］.Hepatol Res, 2015, 45(5)：571-577.

[25] 朱莉玲，关步云，贺雪华，等. 声辐射力脉冲成像技术评价胆道闭锁肝脏纤维化［J］. 实用医学杂志，2015，31(16)：2725-2727.

[26] Guerra JA, Trippia M, Pissaia A, et al. Acoustic radiation force impulse is equivalent to liver biopsy to evaluate liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C and nonalcoholic fatty liver disease［J］. Arq Gastroenterol, 2015, 52(3)：234-238.

[27] 李军，刘文，芦桂林，等. ARFI 技术评价肝纤维化的应用研究［J］. 石河子大学学报，2013，31(5)：618-622.

[28] 金清，赵明珠. 应用声辐射力脉冲成像技术评估非酒精性单纯性脂肪肝的初步经验［J］. 中华医学超声杂志（电子版），2010，7(6)：47-49.

[29] 张纯林，朱先存，罗福成，等. 声脉冲辐射力成像技术评价慢性乙型肝炎肝纤维化程度的研究［J］. 实用肝脏病杂志，2012，15(1)：4-6.

[30] Dong DR, Hao MN, Li C, et al. Acoustic radiation force impulse elastography, FibroScan®, Forns' index and their combination in the assessment of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis B, and the impact of inflammatory activity and steatosis on these diagnostic methods［J］. Mol Med Rep, 2015, 11(6)：4174-4182.

[31] Chung JH, Ahn HS, Kim SG, et al. The usefulness of transient elastography, acoustic-radiation-force impulse elastography and real-time elastography for the evaluation of liver fibrosis［J］.Clin Mol Hepatol, 2013, 19(2)：156-164.

[32] Bota S, Herkner H, Sporea I, et al. Meta-analysis： ARFI elastography versus transient elastography for the evaluation of liver fibrosis［J］. Liver Int, 2013, 33(8)：1138-1147.

[33] Sporea I, Şirli R, Popescu A, et al. Is it better to use two elastographic methods for liver fibrosis assessment?［J］. World J Gastroenterol, 2011, 17(33)：3824-3829.

（2016-04-12 收稿 2016-08-03修回）

（ 本文编辑 赵雅琳）

Advance in clinical application of ultrasound technology for noninvasive assessment of liver fibrosis

LI Zhi-yan*, MENG Yan-na, ZHAO Zhi-jun*
Department of Ultrasound, 302 Military Hospital of China, Beijing 100039, China

Liver fibrosis may develop into liver cirrhosis and some of these further lead into hepatocellular carcinoma and liver failure. The assessment of the degree of liver fibrosis has important values for clinical treatment and prognosis. As a kind of new noninvasive method of evaluating liver fibrosis, ultrasound elastography provides a new thought for early diagnosis of liver fibrosis. In this paper, we reviewe the application of ultrasound elastography in the diagnosis of liver fibrosis.

liver fibrosis; elastography; ultrasound

R445.1

A

1007-8134(2017)04-0249-04

10.3969/j.issn.1007-8134.2017.04.018

首都特色基金（Z141100002114043）

100039 北京，解放军第三〇二医院超声科（李志艳）；475001 开封，河南大学淮河医院超声科（孟彦娜）；462003，漯河医学高等专科学校（赵志军）

李志艳，E-mail： lzyyuer@sina.com； 赵志军，E-mail：lhyzzzj@163.com

*Corresponding author. LI Zhi-yan, E-mail： lzyyuer@sina.com; ZHAO Zhi-jun, E-mail： lhyzzzj@163.com