黄林生，高仁元，孔 程，屈 潇，秦环龙

慢性功能性便秘的微生态治疗进展

黄林生，高仁元，孔 程，屈 潇，秦环龙

慢性功能性便秘是一种常见的肠道疾病，目前的治疗方法主要为药物治疗。肠道微生态的深入研究揭示了肠道微生态紊乱与肠道疾病的相互关联作用，而恢复肠道微生态平衡也逐渐成为疾病治疗的一种手段。近几年肠道微生态的治疗在慢性功能性便秘领域取得了一定的进展，口服益生菌以及粪菌移植等治疗手段均获得了良好的效果。本文对慢性功能性便秘的微生态治疗的研究进行初步总结，为后续的益生菌种类的完善和治疗手段的改进提供思路。

慢性功能性便秘；益生菌；粪菌移植

随着人们生活节奏的加快和饮食结构的改变，慢性功能性便秘已经成为一种生活中常见的疾病，且具有多种危害，如加重心脑血管疾病和直肠肛门疾病病情以及增加大肠癌患病风险等[1]，目前的药物治疗具有诸多局限性，易引发并发症。随着慢性功能性便秘与肠道微生态关系的研究的深入，慢性功能性便秘的微生态治疗也逐渐成为治疗的一个重要方向。本文就慢性功能性便秘的微生态治疗进展作一综述。

1 慢性功能性便秘的流行病学、分型和诊治

慢性功能性便秘在普通人群中的患病率为5%～20%，随着年龄增长，发病率逐渐升高，60岁以上人群的患病率可高达22%[2]。女性患病率高于男性，男女患病率之比为1∶1.22～1∶4.56；农村地区的患病率高于城市[3-5]。慢性功能性便秘可分为慢性传输型便秘、排便障碍型便秘、混合型便秘和正常传输型便秘[6]。目前慢性功能性便秘诊断依据的是罗马Ⅲ标准[7]，其具体指征如下。①患者在就诊前3个月出现以下2 种或2 种以上的情况：至少25%的排便感到费力；至少25%的排便为干球粪或硬粪；至少25% 的排便有不尽感；至少25%的排便有肛门直肠梗阻感和（或） 堵塞感；至少25%的排便需手法辅助（如用手指协助排便、盆底支持）；每周排便少于3次。②在未使用泻剂的情况下很少能出现稀便。③没有达到肠易激综合征的诊断标准。④在确诊之前至少有6个月的临床症状。

目前慢性功能性便秘的临床治疗方式主要有以下几种。①药物治疗：药物治疗对便秘的临床症状有较好的缓解作用，但不能从病因上治疗慢性便秘，特别是蒽醌类泻药会导致结肠黑肠病的发生，而黑肠病是大肠癌发生的早期预警信号[8]。②中药辅助治疗：如四磨汤是常见的有效方剂，用于婴幼儿乳食内积，中老年气滞和食积症[9]。③生物反馈治疗：适用于对盆底肌运动不协调和盆底松弛综合征导致的出口梗阻型便秘，国外报道有效率仅约30%[10]。④手术治疗：如利用环状吻合器治疗出口梗阻型便秘，经肛吻合器直肠切除术通过切除冗余的直肠组织以达到改善直肠功能的目的[11]。⑤微生态治疗：包括微生态制剂和粪菌移植，微生态制剂主要包括益生菌、益生元及合生元[12]。粪菌移植是指将健康人的肠道菌群及其代谢产物通过处理后全部移植到患者肠道，以重建患者肠道微生态平衡。

2 肠道微生态与慢性功能性便秘

人体胃肠道系统中定植着约10万亿微生物，与人体所有体细胞数量的比约为10∶1[13]。肠道菌群参与一系列人体代谢活动，如发酵未完全利用的能量物质、降低肠道pH值、合成维生素和部分激素类物质、增强肠道免疫功能及抑制肠道内病原菌过度生长[14]。近期一系列研究显示，肠道菌群不仅与肠道本身健康有关，还对机体免疫功能、代谢和精神状态有潜在影响。目前研究已经证实肠道菌群紊乱与多种疾病有关，如肠内疾病中的大肠癌、便秘、肠易激综合征、炎症性肠病以及小儿腹泻等；肠外疾病中的帕金森病、心血管疾病、肥胖、哮喘以及自身免疫性疾病[15-16]。对肠道菌群优化研究的一个重要发现是益生菌和益生元在疾病预防和治疗中有重要作用[17]。

目前研究发现肠道菌群和代谢产物的改变可能是便秘的病理生理改变的一个重要原因。在动物便秘模型研究中，Grasa等[18]发现应用抗生素处理过的小鼠的Toll 样受体会被激活，从而导致其结肠部的乙酰胆碱分泌下降，粪便量减少，结肠运输时间延长。在临床研究中，通过对慢性功能性便秘人群的菌群分析也能得出一些相似的结论。在对48例慢性传输性便秘和48例非慢性传输型便秘患者和非便秘人群进行比较时发现，慢性传输性便秘患者的肠道内产甲烷梭菌的数量明显升高，甲烷等代谢产物在慢性传输性便秘患者中含量最高，但甲烷梭菌与甲烷产物只与结肠传输有关，与排便的频率和粪便的粘稠程度无关[19-20]。在动物实验中发现，甲烷能够促进小肠非延续性收缩运动，降低小肠传输运动[21]。因此甲烷等代谢产物可能是通过影响肠道的协调运动从而影响肠道的生理功能，进一步导致便秘的形成。

益生菌能够与肠道中的致病菌进行竞争从而降低致病菌的定植和其引起的炎症反应、改变胆汁酸盐的代谢作用和恢复肠道正常的发酵作用[22-24]。常用的益生菌包括双歧杆菌、肠球菌及乳酸杆菌等。益生元是能够选择性地促进肠内某一特定益生菌生长和增强其功能的制剂。纤维成分经过肠道菌群的发酵作用生成短链脂肪酸，其具有抗炎和促进结肠运动的作用[25]。

益生菌对肠道免疫系统产生影响的主要方式是与病原微生物的相互拮抗及改变肠道的通透性。益生菌与病原微生物竞争肠道内的营养和潜在的结合位点，从而能够阻止病原微生物的生长和对人体的侵袭。在体外实验的研究中，在致病菌的细胞因子刺激下，肠道的通透性增加，但在乳酸杆菌作用下能够发生逆转[26]。植物乳杆菌MB452实验也显示了其对上皮细胞紧密连接蛋白表达相关基因的显著调控作用[27]。

3 慢性功能性便秘的微生态治疗

3.1 益生菌治疗

3.1.1 益生菌治疗单纯慢性功能性便秘 Ojetti等[28]在对40例慢性功能性便秘患者使用罗伊氏乳杆菌（Lactobacillus reuteri）治疗的随机对照研究中发现：治疗组每周大便次数平均增加2.60次，在4周治疗结束后治疗组大便次数为每周5.28次，而对照组大便次数增加1.00次，治疗结束后为3.89次，粪便的粘稠度在2组间没有差别。Wu等[29]在研究中发现鼠李糖乳杆菌（Lactobacillus rhamnosus）能够降低肠道运动频率，空肠下降56%，结肠下降34%，但空肠运动速度增加171%，结肠运动速度却下降31%；而罗伊氏乳杆菌能够增加肠道运动频率，空肠增加63%，结肠增加75%，空肠运动速度降低57%， 但结肠运动速度增加146%。Favretto等[30]的一项乳酸双歧杆菌（Bifidobacterium lactis）奶酪干预试验中发现，益生菌干预组在排便时的费力程度得到改善。Kim等[31]对30例慢性功能性便秘患者使用VSL#3冻干菌粉袋（含双岐杆菌、乳酸杆菌和嗜热链球菌）治疗发现，在慢性功能性便秘患者肠道中双岐杆菌和拟杆菌含量低于正常人群，正常人群在干预治疗后的双岐杆菌、拟杆菌和乳酸杆菌的数量升高，慢性功能性便秘患者在干预治疗后却不增加，但慢性功能性便秘患者在治疗后Bristol大便评分和每周完全自主排便数增加，70.0%的患者可自主排便，60.0%的患者大便粘稠以及40.0%患者的腹痛的症状得到缓解。但44.4%的患者在临床症状得到改善后1个月内便秘复发。Dimidi 等[32]的Meta分析发现，益生菌能够使患者肠道传输时间平均减少12.4 h，每周排便的次数增加1.3次，其中益生菌中的双岐杆菌对促进肠道运动具有积极的作用，而乳酸杆菌则没有此作用，同时益生菌能够改善粪便的粘稠程度，乳酸双歧杆菌起到积极的作用，干酪乳酸杆菌（Lactobacillus casei）却没有此作用。

3.1.2 益生菌治疗合并其他疾病的慢性功能性便秘 Barichella等[33]选取120例帕金森病合并慢性功能性便秘的患者，试验组在使用含有益生菌和纤维成分的发酵乳4周后，完全排便次数增加明显超过对照组，在第3周和第4周更加明显。便秘和痔疮是产褥期妇女常见的并发症，Sakai 等[34]在对40例顺产后处于产褥期的妇女使用富含干酪乳酸杆菌的发酵奶制品干预6周，干预组腹部和直肠症状的PAC-SYM分量表中，PAC-QOL满意度分量表得分较高，4例患者患有痔疮，6周后症状消失，对照组4例痔疮患者在后续的6周无变化。造成上述现象的可能原因推测为含有益生菌的制品能够使患者形成良好的排便习惯，缓解便秘的临床症状，使痔疮在发病早期就能得到控制和恢复，从而使妇女产褥期的痔疮发病率下降，得到良好的预后。

3.1.3 不同加工方法的益生菌制剂治疗慢性功能性便秘 益生菌制剂的加工方法同样对治疗的结果有影响。Yeun等[35]在一项随机对照双盲试验中观察蛋白质和多糖包裹保护对益生菌制剂作用效果的影响，干预2周后有包裹保护的益生菌组在改善患者的排便费力、改善肛门堵塞感、增加每周排便次数方面具有明显作用，治疗后的肠道内补充的益生菌种类和菌群的丰度得到明显增加。

目前益生菌在临床上的应用主要成分是双歧杆菌和乳酸杆菌，但是在临床应用的效果仍然缺乏有效的证据，主要原因是临床实践中益生菌多作为食品来使用，而没有严格的临床试验和药品实验水准的设计要求。在慢性功能性便秘的益生菌临床治疗试验中，慢性功能性便秘患者的临床症状和肠道菌群都得到了改善。但是在停止补充益生菌后，这种改变并不能维持，甚至会立即消退。另外在婴幼儿的益生菌治疗方面更须谨慎，由于肠道菌群存在可变性，某种特定的细菌在占据肠道优势定植后，会对肠道甚至肠外器官产生持续的影响。

3.2 粪菌移植治疗慢性功能性便秘 粪菌移植是将健康人粪便经过特殊处理后移植到患者胃肠道内，使患者重建具有正常功能的肠道菌群[36]。粪菌移植在中国应用的记录要追溯到《肘后备急方》和明朝的《本草纲目》[37]。西方最早报道于1958年，Eiseman等[38]率先用粪便移植疗法成功治疗4例用抗生素治疗无效的伪膜性肠炎患者，3例完全康复。2012年，Brandt等[39]研究发现粪便移植治疗艰难梭菌感染总治愈率达到98%，而且91%患者通过1次移植即可治愈，效果明显优于传统的抗生素治疗。粪菌移植操作方法也在得到不断改进，一项研究显示受过培训的患者在家中可进行粪菌移植灌肠操作[40]。粪菌移植的治疗方法也由单一的悬液灌肠变成了冷冻粪便胶囊口服，在最近的报道中，通过口服胶囊的方法也取得了成功[41]，对粪菌移植的进一步推广十分有益。

Ge等[42]在对21例慢性传输型便秘的患者进行连续3 d的粪菌移植治疗后，再进行连续4周的可溶性膳食纤维维持治疗。在随访中发现第4周和12周临床缓解率分别达到71.4%和42.9%，临床改善率分别达到76.2%和66.7%；经过治疗后，患者的排便次数由平均每周1.7次增加到每周4.8次，排便的粘稠度也得到改善，大便的结肠传输时间由81.9 h降低至 53.5 h。在整个过程中没有出现明显的不良事件，不良反应有腹泻（9.5%）、腹痛（14.3%）、排气障碍（61.9%）、呕吐（9.5%）、腹胀（23.8%）、恶心（28.6%）和喉部刺激症状（47.6%）。Tian等[43]在对24例慢性结肠传输型便秘的患者进行3 d的鼻胃管灌注法粪菌移植后，在第12周观察到临床效果得到提高和缓解的比例稳定在50.0%和37.5%，每周排便次数增加了1.8次（治疗前为4.1次），排便的粘稠度也得到改善，Wexner便秘评分由治疗前的基线14.1降至9.8（1周后）再降到7.5（12周后），在过程中发现6例出现中度呼吸困难，8例因为插管出现言语障碍，18例出现排气障碍，还有少数几例出现腹痛、腹胀、腹泻的症状。李宁等[44]在对15例慢性传输型便秘患者进行粪菌胶囊治疗后第12周发现患者每周自主排便次数明显增加，Wexner便秘评分显著下降，GIQLI 评分明显增高。在第12 周，6 例患者获得临床治愈，8 例患者获得临床缓解，患者在治疗期间及12周随访期间均未发生严重不良反应，4 例患者口服胶囊期间出现轻度腹泻，5 例患者出现排气增多，随访至第2 周时上述症状消失；另有3 例患者有间断轻度腹痛，随访至第4 周时上述症状消失，粪便常规检查未发现异常。目前慢性功能性便秘经过粪菌移植治疗仍有复发的风险，从目前应用的临床水平来看，粪菌移植后部分患者会出现便秘、腹泻、腹痛及腹胀等一系列肠道过敏性反应，但症状多数会在48 h后消失[45]。对粪菌移植治疗安全性的评价主要是通过临床症状的观察，在试验中患者几乎都出现了短暂的不耐受，但多数都在可耐受范围，而且随着时间的延长，不良反应逐渐消失，没有对患者造成不良影响，从目前的观察来看，粪菌移植是安全可靠的。

4 展 望

微生态治疗在慢性功能性便秘的治疗中尚处于起步阶段，肠道菌群本身种类繁多，相互之间的作用十分复杂，而且受遗传、生活环境、饮食习惯以及疾病等多方面因素的影响，个体差异性较大，为进一步研究带来巨大的挑战。目前研究的方法多是通过对慢性功能性便秘人群的肠道菌群分析，找出其与正常人群存在的差异，并对慢性功能性便秘患者补充缺少的有益菌。但目前临床研究中都是对便秘患者进行单种菌或几种菌进行补充。由于肠道内的菌群相互作用，相互影响，补充单一的菌种不能使肠道微生态发生较大的改变，从而达不到效果，而且肠道内的代谢产物对慢性功能性便秘的影响也是不容忽视的，因为代谢产物的研究是寻找菌群与宿主之间相互作用的重要桥梁。粪菌移植是目前微生态治疗中效果最为明显的治疗方法，随着移植技术的进一步优化，粪便内病原体检测技术的进步，以及移植的观念逐渐被大众接受，粪菌移植未来可能是取代药物治疗的一个重要方法。

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（2017-05-20收稿 2017-06-03修回）

（本文编辑 张云辉）

Advance of microecological treatment in chronic functional constipation

HUANG Lin-sheng, GAO Ren-yuan, KONG Cheng, QU-Xiao, QIN Huan-long*
Department of General Surgery, Shanghai Tenth People’s Hospital Clinical College of Anhui Medical University, Shanghai 200072, China *Corresponding author, E-mail: qinhuanlong@126.com

Chronic functional constipation (CFC) is a common intestinal disease with its main therapeutical modality based on pharmacotherapy. With development of microecology, increasing studies have proved that intestinal microecology dysbiosis is involved in the pathogenesis of various intestinal diseases. This suggests recovering microecology balance is a promising therapeutical strategy for these diseases. Recently, encouraging clinical efficacy has been witnessed in the microecological treatment for CFC, particularly in probiotic administration and fecal microbiota transplantation. This review gives a brief introduction for the current advances and deficiencies in the CFC microecological treatment and provids crucial theoretical supports for further improvement in CFC management and invention for novel microecological drugs.

chronic functional constipation; probiotics; fecal microbiota transplantation

R37；R363

A

1007-8134(2017)03-0151-05

10.3969/j.issn.1007-8134.2017.03.007

国家自然科学基金项目（81230057）

200072 上海，安徽医科大学上海十院临床学院普外科（黄林生、秦环龙）；同济大学附属第十人民医院普外科（黄林生、高仁元、孔程、屈潇、秦环龙）

秦环龙，E-mail： qinhuanlong@126.com