田苗苗，曹 丰，聂勇战

肠道菌群代谢物在心血管疾病中的作用

田苗苗，曹 丰，聂勇战

肠道菌群在人体疾病的发生发展中具有重要作用。肠道菌群代谢宿主摄入饮食形成的代谢产物，穿透肠上皮屏障或以其他方式进入体循环，进而激活一系列信号通路影响宿主生理过程。肠道菌群代谢物多种多样，各种代谢物如何进入体循环影响心血管系统及其在心血管疾病中发挥作用的分子机制，目前已有大量研究报道。本文就几种常见肠道菌群代谢物在高血压、动脉粥样硬化及心力衰竭等心血管疾病中的作用和分子机制进行综述，为心血管疾病的治疗提供新的方向。

肠道菌群；代谢物；心血管疾病

自从人类发现肠道中微生物的存在以来，肠道菌群在人体生理过程中的作用得到广泛研究。肠道菌群作用于宿主的方式多种多样，其代谢物对宿主健康也有显著影响。不同代谢物的作用使宿主对致病因素的易感性发生变化，并且对多种疾病的病理进程产生影响。在心血管疾病中，胆汁酸（bile acids, BAs）等一系列代谢物在疾病发生发展中的重要作用引起人们关注，也为心血管疾病的治疗提供新方向，本文对几种常见肠道菌群代谢物在心血管疾病中的作用和机制进行综述。

1 肠道菌群和肠道菌群代谢物

人体肠道菌群由肠道内的上千种细菌组成，主要分为益生菌、中性菌和病原菌3类，通过对环境的适应，其数量和种类达到一种动态平衡的状态。这些微生物在肠道内形成一道屏障，阻止有害物质进入体循环而破坏体内代谢平衡[1]。然而，外界或代谢紊乱刺激可能破坏肠内皮屏障进而增加宿主对疾病的易感性。有研究表明，肠道菌群在人体健康以及心血管疾病、消化道疾病和泌尿系统疾病等在内的众多疾病中具有重要作用[2]。

人体肠道菌群可产生大量代谢物质。益生菌中，双歧杆菌、乳酸杆菌和一些其他革兰阳性球菌可以利用摄入饮食中纤维等营养，代谢产生丰富的维生素和多种氨基酸，使食物中的营养易于被人体吸收，在疾病预防、提高免疫力和抗病能力等方面都有积极作用[3]。其中，酪酸梭状菌可利用食物中淀粉等物质产生短链脂肪酸（short chain fatty acids, SCFAs），促进其他益生菌生长的同时抑制有害菌生长，维持人体肠道菌群平衡[4]。而在中性菌和病原菌中，大肠杆菌、沙门氏菌和志贺氏菌等在人体肠道内通过代谢产生大量内毒素和有害气体，破坏肠道内稳态，改变肠内皮屏障通透性，使细菌进入体循环形成系统炎症进而影响人体健康[3]。

肠道菌群可以通过产生具有生物活性的代谢产物对宿主的生物过程和远端器官产生影响[5-7]，其中产生的脂多糖和肽聚糖等微生物的部分结构可以与宿主黏膜表面细胞相互作用，参与受体识别，刺激和建造宿主免疫系统[8]。一部分蛋白质等营养物质通过肠道微生物代谢生成氨基酸、脂类等人体必需元素；另外一部分蛋白质在肠道内通过有害微生物（比如产气梭状芽胞杆菌）代谢产生对人体有害的胺类、酚类和氨等，引起人体疾病和不适，对人体心血管、泌尿系统等产生很大影响[9-10]。

2 肠道菌群和心血管疾病

心血管疾病是发达国家人群致死的主要病因。肥胖、Ⅱ型糖尿病和代谢综合征等逐步增加的心血管疾病风险因素，也迫使我们寻找更有效的方法，减少心血管代谢失常的激发因素[11]。虽然治疗心血管疾病已经有大量临床药物，但是仍有部分病例在这些药物的作用下无法治愈，所以我们须要探索心血管疾病中新的治疗靶标[8，12]。

近期，大量研究证实肠道微生物与心血管疾病具有明显相关性。心力衰竭导致组织灌注不足和胃肠充血等血液动力学变化，改变了患者肠道形态、渗透性、功能和肠道菌群的丰度和组成，进而损害肠屏障功能，加速其系统炎症[13]。通过高通量测序检测冠心病患者和正常人粪便中的菌群种类发现，在冠心病患者粪便中拟杆菌门含量高于健康对照；而在健康对照者粪便中厚壁菌门含量较高，也说明心血管疾病和肠道菌群存在紧密联系[14]。 Li等[15]通过宏基因组学和代谢组学方法对41例健康对照者、56例高血压前期患者和99例原发性高血压患者的肠道菌群进行分析，发现高血压前期和原发性高血压患者与健康对照者之间，肠道菌群的丰度和多样性、宏基因组组成、高血压相关菌群的功能和特定肠型都有显著差别。本文以三甲胺/氧化三甲胺（trimethylamine/ trimetlylamine oxide, TMA/ TMAO）、SCFAs、BAs、硫化氢（H2S）及其衍生物和吲哚/硫酸吲哚酚等肠道菌群常见代谢物为例探讨肠道菌群代谢物对心血管疾病的影响。

3 常见肠道菌群代谢物和心血管疾病

3.1 TMA/TMAO TMA是一种人体肠道菌群代谢产生的有机化合物。肠道中微生物通过代谢摄入食物中的营养（如胆碱、磷脂酰胆碱和L-肉毒碱等）产生TMA，其经过肝肠循环进入肝脏，被黄素单氧酶快速氧化形成TMAO，释放进入体循环[16]。肾清除是体循环中TMAO的主要清除方式，所以血液中TMAO水平也和人体肾功能水平紧密联系[17]。

研究发现，通过短期抗生素处理减少肠道菌群后，无菌小鼠体内微生物代谢产生的TMAO水平降低且动脉粥样硬化减少[18]。同样在小鼠体内，肠道菌群促进了体内胆碱-TMA/TMAO的转化：喂食富含胆碱饮食的肠道菌群清除小鼠无法产生TMAO，没有明显血栓产生，说明肠道菌群在胆碱-TMAO的转化中具有重要作用[19]。同时通过对超过4000例心血管疾病患者为期3年的随访发现，TMAO水平和心血管疾病的风险值相关，血液中TMAO水平越高，心血管疾病风险越高，且与冠状动脉斑块的脆弱甚至破裂密切相关[20]。另外，研究者通过对521例心肾综合征患者5年随访发现，心肾综合征患者血液中TMAO水平明显高于健康对照人群，且高TMAO水平的患者死亡风险是低TMAO水平患者的2.8倍[21]。近期研究还发现，小分子抑制剂胆碱结构类似物可以通过抑制微生物胆碱TMA裂解酶影响TMA和TMAO的合成，从而抑制动脉粥样硬化的产生[22]。

有文章报道TMAO依赖血小板激活剂（二磷酸腺苷、凝血酶和胶原等）促进胞内释放钙离子，通过提高血小板敏感性影响血栓形成[23]。同时在TMAO机制的研究中还发现，TMAO喂食后小鼠体内TGFβ/Smad3信号通路关键分子磷酸化Smad3表达明显上调，且在小鼠胚胎成纤维细胞中，ERK1/2和Smad3在细胞裂解液中和Ⅰ型胶原的产生、TMAO的出现相关，进一步说明该通路可能为TMAO作用机制的相关通路[24]。近期有研究发现TMAO可以激活线粒体、蛋白激酶（protein kinase, PK）、胞外信号相关激酶和NF-κB信号通路等。Ma等[5]发现TMAO上调血管细胞黏附分子-1（vascular cell adhesion molecule-1, VCAM-1）的表达水平，促进单核细胞黏附且激活PKC和p-NF-κB，进而通过加速内皮功能紊乱（包括减少内皮细胞自我修复和增加单核细胞黏附）来促进早期动脉粥样硬化病理过程。另外，TMAO水平的增加影响心肌细胞线粒体中的丙酮酸盐和脂肪酸合成，进而影响线粒体修复，导致心脏组织能量代谢失调，增加心血管疾病的风险和严重程度[25]。总而言之，TMA/TMAO在心血管疾病中的作用是显著的，然而使其成为一种新的心血管疾病治疗靶标前，还须开展大量的机制研究。

3.2 SCFAs SCFAs是微生物在肠道中厌氧发酵的主要产物，主要包括乙酸、丙酸、丁酸等，对宿主的疾病易感性有较大的影响。SCFAs，尤其是丁酸，对维持肠道的正常功能有重要意义[26]。研究人员发现肠道菌群中有9个属的细菌具有在人体肠道内发酵产生SCFAs的能力，它们分别是厚壁菌门的Phascolarctobacterium、Roseburia、Blautia、Faecalibacterium、Clostridium、 Subdoligranulum、Ruminococcus和Coprococcus属以及来自拟杆菌门的Bacteroides属[27]。

心血管疾病中的心血管代谢疾病（包括Ⅱ型糖尿病、慢性肾病和终末期肾病等）主要特征为糖分解微生物（主要产生SCFAs）的减少和蛋白水解微生物（和产生尿毒素相关）的增加。同时，SCFAs在肥胖患者和肥胖动物模型中含量明显增多，为宿主提供大量热量。相反，SCFAs也可提供大量能量消耗底物从而抑制小鼠肥胖[28]。总之，SCFAs为人体提供所需能量的同时影响人体糖脂代谢，和心血管疾病联系紧密。有研究显示，在胰岛素耐受的代谢综合征患者体内，丁酸产生水平明显低于正常对照人群，通过粪菌移植，将较瘦的捐赠者粪便菌群移植入代谢综合征患者肠道内，丁酸产生菌的含量升高，显著提高移植者胰岛素敏感性[29]。SCFAs影响心血管疾病的具体分子机制如下。

SCFAs可以通过直接激活G蛋白受体（G protein receptors, GPR），比如GPR41和GPR43，影响人体包括炎症反应和内分泌调节在内的多个重要生理过程[7]。在敲除嗅觉受体78和GPR41的小鼠中，激活GPR41受体可以降低血压，可能由于肠道神经和中枢神经之间的相互作用，进而影响血压的调节[30]。在肥胖小鼠中，SCFAs和GPR41结合诱导肠上皮细胞内分泌激素PYY的表达，导致其从饮食中获取更多能量；相反，SCFAs可以通过GPR43抑制小鼠脂肪组织中的脂肪聚集和刺激肝脏及肌肉的能量释放[31]。另外，SCFAs可以激活在多数组织（包括脂肪组织和肠上皮细胞）中存在的游离脂肪酸受体 FFAR 2和FFAR3，刺激结肠L细胞释放厌食激素多肽和胰高血糖素样多肽，导致脂肪细胞释放大量的脂肪酸[32]。

总之，SCFAs在Ⅱ型糖尿病、慢性肾病等心血管代谢失调相关疾病中的作用是显而易见的。在调节宿主对胰岛素敏感性、能量代谢和血压等方面都有显著的功效。尽管其具体分子机制还有很大争议，但SCFAs为肠-心血管之间的微生物代谢物作用机制的研究提供了广阔的思路。

3.3 BAs BAs是一类对人体健康有很大影响的肠道菌群代谢物。初级BAs由肝细胞产生，主要包括胆酸和鹅脱氧胆酸，次级BAs由初级BAs在小肠和结肠中经过肠道菌群代谢产生，主要包括脱氧胆酸和石胆酸。BAs参与人体对饮食中脂肪和脂肪溶解分子的吸收，然而，由于BAs的多样性，其对宿主生理学的作用机制仍须深入研究[33]。

在人体内，BAs对脂类的降解和体内胆固醇的平衡具有重要意义。肠道内BAs通过微生物代谢，调节肠道内胆固醇的合成。肠道菌群的改变可直接影响BAs的形成过程，且BAs水平的增高对糖尿病、心血管疾病都会产生积极的影响[34]。有研究发现，心血管疾病和血液中高BAs含量相关，心房纤维性颤动患者血清中BAs浓度和组成都与健康对照人群有差异[6]。同时，Zvecaz等[12]发现一些BAs在心肌细胞凋亡中起重要作用，可能对心肌细胞产生损伤作用。

目前针对BAs与人体疾病的关系进行了大量的研究，然而对具体的发生发展机制还不能充分阐明。有文献报道多种BAs通过激活核受体参与代谢能量调节，如法尼醇X受体（farnesoid X receptor, FXR）和BAs受体TGR5均可调节脂质、葡萄糖和能量代谢[35]。FXR可调节BAs合成，通过微生物代谢释放FXR激动剂激活FXR，诱导肠内纤维母细胞生长因子15大量表达，抑制胆固醇7α-羟化酶在肝脏中的表达进而影响体内BAs存储量和组成[36]。另外，在LKlr敲除小鼠中，FXR激动剂降低BAs的多样性的同时减少胆固醇的吸收和合成[37]。除此之外，BAs可抑制11-βHSD，通过假性醛固醇增多效应而介导血压升高。同时，有研究报道BAs（包括鹅脱氧胆酸、脱氧胆酸和石胆酸）可通过NF-βB和P38-MAPK信号通路激活ICAM-1和VAM-1，进而引起血管损伤[38]。大量文献报道中对机制的研究和临床中发现的现象变化均为后续研究BAs参与心血管疾病的机制提供思路。

3.4 H2S及其衍生物 脑、心和肾等多种人体器官可以通过不同底物进行酶促反应生成H2S，目前已有大量研究探讨H2S在人体系统循环中的作用。在人体肠道中，以Desulfovibrio、Desulfobacter、Desulfobulbus 和 Desulfotomaculu等属为主的肠道硫酸盐还原菌，以硫酸盐为底物生成大量H2S[9]。最初，H2S被认为是有害气体，然而通过大量研究发现，H2S作为气体递质在人体内发挥着信号传导的作用。

H2S是人体多种生理过程，包括细胞保护、血管扩张、血管新生、调节血压和降低心率等的重要介质，在心血管疾病中起着重要的作用[39-40]。通过给高血压和正常血压大鼠体内注射生理盐水和硫化钠（H2S供体）发现，高血压大鼠的平均动脉血压显著下降，且持续时间较长（＞90 min），同时大鼠心率降低但不影响心电图形态和QTc间隔[41]。用新霉素处理后，大鼠体内硫代硫酸盐等H2S衍生物水平明显降低，说明大鼠体内H2S含量和高血压相关[41]。H2S作用于心血管疾病的具体机制如下。

H2S通过ATP敏感离子通道影响血压调节，同时通过MAPK信号通路介导血管形成[42]；将一种ATP敏感离子通道抑制剂格列苯脲处理经硫化钠诱导后大鼠发现，血压降低能力减弱[43]。和H2S相同的气体递质一氧化氮在体循环中具有同样重要的地位，2者通过化学相互作用生成硝基（nitroxyl, HNO）等，在动脉粥样硬化、心血管保护等方面有重要意义[44]。HNO是一种强氧化还原剂，可以与游离巯基反应来影响蛋白质功能，进而影响心血管功能[40]。研究发现，HNO处理动物模型中，血管密度降低，动脉粥样硬化减少，同时血管生成因子VEGF和HIF1α血液水平降低[45]。除此之外，H2S通过调控抗凋亡信号通路关键分子（如BCL-1、caspase-3等）和调节细胞呼吸作用促进线粒体自我修复功能来发挥心肌细胞保护作用[46]。

3.5 吲哚/硫酸吲哚酚 以大肠杆菌为主的肠道菌群通过代谢食物中的色氨酸产生大量吲哚，在微生物氧化酶的作用下进一步氧化为吲哚酚。和TMAO类似，吲哚酚在肝脏内通过磺化反应生成硫酸吲哚酚（indoxyl sulfate, IS），并通过尿液排出。IS在尿毒症患者体内含量较高，是尿毒症毒素中含量最高的吲哚类化合物，和肾纤维化具有相关性，可通过增加氧化应激等方式影响肾功能[47]。

由于心肾综合征患者须要进行长期血液透析，所以长期透析引起的动脉粥样硬化是其产生心血管疾病的主要原因。通过分析258例血液透析患者血液中的IS水平发现，血浆中IS水平与初次心力衰竭现象出现相关[48]。IS过度蓄积可能影响心肌细胞氧化应激反应，诱导心肌细胞损伤，同时造成血管内皮细胞损伤抑制其自我修复，增加血管通路血栓形成[49]。Wu等[48]通过对306例须要进行动静脉移植或造瘘的血液透析患者IS血液水平进行分析发现，IS的血液水平和移植术后血栓的形成相关。同时研究还发现早期心肾综合征患者中，血液中硫酸吲哚酸水平和延长的QTc间隔相关[50]。

IS在心肾综合征患者体内高度蓄积具有高致命风险，为了寻求有效的治疗方法，需要将其作用心血管系统的分子机制研究透彻。研究显示，IS上调内皮细胞表达的黏附分子，增强白细胞和内皮细胞相互作用，说明IS可能通过诱导炎症反应和内皮功能损伤形成血栓，增加心肾综合征患者心血管疾病的风险[51]。另外，通过口服吸附剂AST120降低肾切除大鼠体内IS水平后，大鼠左心室纤维化减弱、TGF-β和p-NFκB水平下降[52]。进一步研究发现，高含量IS通过抑制AMPK/UCP2信号通路、增加氧化压力诱导心肌细胞肥大[53]。

人体内IS通常与白蛋白结合，使得常规血液透析无法彻底清除。除构建新透析技术以外，饮食中减少色氨酸摄入、保持肠道菌群内稳态和口服吸附剂等方法也可用来清除心肾综合征患者体内IS，降低心血管疾病风险[54]。

3.6 其他代谢产物 肠道菌群的代谢物多种多样，目前所研究的仅仅是其中的少数。在慢性肾病患者中，肠道菌群的组成发生明显改变，导致循环的尿素进入肠道被微生物尿素酶水解为大量的氨，进而生成大量氢氧化铵。氨和氢氧化铵可破坏肠上皮屏障功能，使肠道细菌DNA和尿毒素转移到系统循环中，最终形成系统炎症[55]。另外，体循环中的尿素水平也和尿毒症患者后期冠状动脉硬化相关。大量研究发现，在糖尿病小鼠模型中，粪便中D-乳酸的含量明显高于正常对照组，提示肠道菌群代谢物和血糖代谢之间的紧密联系[56]。另外，肠道中乳酸菌对降低胆固醇水平的作用也引起研究者关注。在乳酸菌处理大鼠中，血清中甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白和肝脏中甘油三酯和总胆固醇含量均有明显下降[57]。其他比如一氧化氮、一氧化碳和氨等肠道菌群代谢产物，在心血管疾病发生发展中的作用均有报道[9]。

肠道菌群代谢物成千上万，除上述介绍之外，还有很多已知的和未知的微生物代谢物在体循环和心血管代谢中起重要作用，以多种方式参与心血管代谢。

4 针对肠道菌群代谢物的治疗方法

大量肠道菌群和心血管疾病相关性的报道使心血管疾病治疗方法有了新的研究方向。针对肠道菌群代谢物的调控有望成为新的治疗方式。主要有以下几种：①临床中最常用的方法是饮食干预。多个研究显示，高纤维饮食促进特定醋酸盐产生菌大量繁殖，对于心脏肥大和纤维化均有积极影响[58]。相对于低脂高纤维饮食，以奶酪和肉类为主的饮食产生大量的胆固醇和载脂蛋白A-1，对人体心血管造成负面影响[59]。②益生菌的添加可以增加产生特定代谢物的肠道微生物，进而调控肠道微生物代谢物的组成以降低心血管疾病风险。③抗生素等药物的利用也可调控肠道菌群的组成和代谢物，然而抗生素的非特异性所带来的不良反应也引起很大争议。④近年来，粪菌移植术引起人们很大关注，多例肥胖患者通过粪菌移植改变自身肠道菌群组成和代谢物成功减重或缓解肠道感染，然而粪便中可能存在的毒素或感染因子也使移植产生很大争议[60]。⑤通过对代谢物影响心血管疾病的分子机制的充分研究，一些小分子酶，比如近期发现的一种胆碱结构类似物1，3-二甲基丁醇，可用来抑制微生物从营养中代谢产生TMA进而降低TMAO水平，减少心血管疾病风险[22]。虽然这些治疗干预手段还不完全成熟，但是为我们研究通过将肠道菌群代谢物作为靶标的治疗方法开拓了新的思路。

5 展 望

通过大量的研究报道发现，肠道菌群代谢物和心血管疾病如高血压、动脉粥样硬化、心力衰竭、Ⅱ型糖尿病和肥胖有紧密联系，通过对TMA/ TMAO、SCFAs、BAs、H2S及其衍生物和吲哚/硫酸吲哚酚在疾病中作用机制的充分认识，进一步揭示这些疾病的未知领域。随着科学技术的发展，质谱分析、高通量测序和生物信息学分析技术快速发展，我们可以通过代谢组学、宏蛋白质组学等研究方法寻找更多代谢过程关键分子，探寻心血管疾病发生发展和肠道菌群代谢物之间相互作用的关键分子，也为今后的治疗手段提供新思路新方法。

[1] Hamilton MK, Boudry G, Lemay DG, et al. Changes in intestinal barrier function and gut microbiota in high-fat diet-fed rats are dynamic and region dependent［J］. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 2015, 308(10):G840-G851.

[2] Autenrieth DM, Baumgart DC. Microbiome and gut inflammation［J］. Dtsch Med Wochenschr, 2017, 142(4):261-266.

[3] Garcia-Mazcorro JF, Garza-Gonzalez E, Marroquin-Cardona AG, et al. Characterization, influence and manipulation of the gastrointestinal microbiota in health and disease［J］. Gastroenterol hepatol, 2015, 38(7):445-466.

[4] Cassir N, Benamar S, La Scola B. Clostridium butyricum: from beneficial to a new emerging pathogen［J］. Clin Microbiol Infect, 2016, 22(1):37-45.

[5] Ma G, Pan B, Chen Y, et al. Trimethylamine N-oxide in atherogenesis: impairing endothelial self-repair capacity and enhancing monocyte adhesion［J］. Biosci Rep, 2017, 37(2).

[6] Rainer PP, Primessnig U, Harenkamp S, et al. Bile acids induce arrhythmias in human atrial myocardium--implications for altered serum bile acid composition in patients with atrial fibrillation［J］. Heart, 2013, 99(22):1685-1692.

[7] Lu Y, Fan C, Li P, et al. Short chain fatty acids prevent high-fatdiet-induced obesity in mice by regulating G protein-coupled receptors and gut microbiota［J］. Sci Rep, 2016, 6:37589.

[8] Tang WH, Kitai T, Hazen SL. Gut microbiota in cardiovascular health and disease［J］. Circ Res, 2017, 120(7):1183-1196.

[9] Tomasova L, Konopelski P, Ufnal M. Gut bacteria and hydrogen sulfide: the new old players in circulatory system homeostasis［J］. Molecules, 2016, 21(11). pii: E1558.

[10] Tiso M, Schechter AN. Nitrate reduction to nitrite, nitric oxide and ammonia by gut bacteria under physiological conditions［J］. PloS One, 2015, 10(3):e0119712.

[11] Steenman M, Lande G. Cardiac aging and heart disease in humans［J］. Biophys Rev, 2017, 9(2):131-137.

[12] Zavecz JH, Battarbee HD. The role of lipophilic bile acids in the development of cirrhotic cardiomyopathy［J］. Cardiovasc Toxicol, 2010, 10(2):117-129.

[13] Organ CL, Otsuka H, Bhushan S, et al. Choline diet and its gut microbe-derived metabolite, trimethylamine N-Oxide, exacerbate pressure overload-induced heart failure［J］. Circ Heart Fail, 2016, 9(1):e002314.

[14] Cui L, Zhao T, Hu H, et al. Association study of gut flora in coronary heart disease through high-throughput sequencing［J］. Biomed Res Int, 2017, 2017:3796359.

[15] Li J, Zhao F, Wang Y, et al. Gut microbiota dysbiosis contributes to the development of hypertension［J］. Microbiome, 2017, 5(1):14.

[16] Troseid M, Ueland T, Hov JR, et al. Microbiota-dependent metabolite trimethylamine-N-oxide is associated with disease severity and survival of patients with chronic heart failure［J］. J Intern Med, 2015, 277(6):717-726.

[17] Chen K, Zheng X, Feng M, et al. Gut microbiota-dependent metabolite trimethylamine N-oxide contributes to cardiac dysfunction in western diet-induced obese mice［J］. Front Physiol, 2017, 8:139.

[18] Chen ML, Yi L, Zhang Y, et al. Resveratrol Attenuates trimethylamine-N-oxide (TMAO)-induced atherosclerosis by regulating TMAO synthesis and bile acid metabolism via remodeling of the gut microbiota［J］. MBio, 2016, 7(2): e02210-e02215.

[19] Ierardi E, Sorrentino C, Principi M, et al. Intestinal microbial metabolism of phosphatidylcholine: a novel insight in the cardiovascular risk scenario［J］. Hepatobiliary Surg Nutr, 2015, 4(4):289-292.

[20] Tang WH, Wang Z, Levison BS, et al. Intestinal microbial metabolism of phosphatidylcholine and cardiovascular risk［J］. N Engl J Med, 2013, 368(17):1575-1584.

[21] Tang WH, Wang Z, Kennedy DJ, et al. Gut microbiota-dependent trimethylamine N-oxide (TMAO) pathway contributes to both development of renal insufficiency and mortality risk in chronic kidney disease［J］. Circ Res, 2015, 116(3):448-455.

[22] Wang Z, Roberts AB, Buffa JA, et al. Non-lethal inhibition of gut microbial trimethylamine production for the treatment of atherosclerosis［J］. Cell, 2015, 163(7):1585-1595.

[23] Zhu W, Gregory JC, Org E, et al. Gut microbial metabolite TMAO enhances platelet hyperreactivity and thrombosis risk［J］. Cell, 2016, 165(1):111-124.

[24] Tang WH, Hazen SL. Microbiome, trimethylamine N-oxide, and cardiometabolic disease［J］. Transl Res, 2017, 179:108-115.

[25] Makrecka-Kuka M, Volska K, Antone U, et al. Trimethylamine N-oxide impairs pyruvate and fatty acid oxidation in cardiac mitochondria［J］. Toxicol lett, 2017, 267:32-38.

[26] Ma X, Fan PX, Li LS, et al. Butyrate promotes the recovering of intestinal wound healing through its positive effect on the tight junctions［J］. J Anim Sci, 2012, 90 (Suppl 4):S266-S268.

[27] Zhang J, Guo Z, Xue Z, et al. A phylo-functional core of gut microbiota in healthy young Chinese cohorts across lifestyles, geography and ethnicities［J］. ISME J, 2015, 9(9):1979-1990.

[28] Bellahcene M, O'Dowd JF, Wargent ET, et al. Male mice that lack the G-protein-coupled receptor GPR41 have low energy expenditure and increased body fat content［J］. Br J Nutr, 2013, 109(10):1755-1764.

[29] Halmos T, Suba I. Physiological patterns of intestinal microbiota. The role of dysbacteriosis in obesity, insulin resistance, diabetes and metabolic syndrome［J］. Orv Heti, 2016, 157(1):13-22.

[30] Miyamoto J, Kasubuchi M, Nakajima A, et al. The role of shortchain fatty acid on blood pressure regulation［J］. Curr Opin Nephrol Hypertens, 2016, 25(5):379-383.

[31] Rahat-Rozenbloom S, Fernandes J, Cheng J, et al. Eur J Clin Nutr.［J］. Eur J cli nutri, 2016.

[32] Chambers ES, Morrison DJ, Frost G. Control of appetite and energyintake by SCFA: What are the potential underlying mechanisms?［J］. Proc Nutr Soc, 2015, 74(3):328-336.

[33] Meissner M, Wolters H, de Boer RA, et al. Bile acid sequestration normalizes plasma cholesterol and reduces atherosclerosis in hypercholesterolemic mice. No additional effect of physical activity［J］. Atherosclerosis, 2013, 228(1):117-123.

[34] Ryan KK, Tremaroli V, Clemmensen C, et al. FXR is a molecular target for the effects of vertical sleeve gastrectomy［J］. Nature, 2014, 509(7499):183-188.

[35] Porez G, Prawitt J, Gross B, et al. Bile acid receptors as targets for the treatment of dyslipidemia and cardiovascular disease［J］. J Lipid Res, 2012, 53(9):1723-1737.

[36] Li F, Jiang C, Krausz KW, et al. Microbiome remodelling leads to inhibition of intestinal farnesoid X receptor signalling and decreased obesity［J］. Nat Communications, 2013, 4:2384.

[37] Gardes C, Chaput E, Staempfli A, et al. Differential regulation of bile acid and cholesterol metabolism by the farnesoid X receptor in Ldlr -/- mice versus hamsters［J］. J Lipid Res, 2013, 54(5):1283-1299.

[38] Qin P, Tang X, Elloso MM, et al. Bile acids induce adhesion molecule expression in endothelial cells through activation of reactive oxygen species, NF-kappaB, and p38［J］. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2006, 291(2):H741-H747.

[39] Dombkowski RA, Russell MJ, Olson KR. Hydrogen sulfide as an endogenous regulator of vascular smooth muscle tone in trout［J］. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol, 2004, 286(4):R678-R685.

[40] Nagpure BV, Bian JS. Interaction of hydrogen sulfide with nitric oxide in the cardiovascular system［J］. Oxid Med Cell Longev, 2016, 2016:6904327.

[41] Tomasova L, Dobrowolski L, Jurkowska H, et al. Intracolonic hydrogen sulfide lowers blood pressure in rats［J］. Nitric Oxide, 2016, 60:50-58.

[42] Papapetropoulos A, Pyriochou A, Altaany Z, et al. Hydrogen sulfide is an endogenous stimulator of angiogenesis［J］. Proc Natl Acad Sci U S A, 2009, 106(51):21972-21977.

[43] Mustafa AK, Sikka G, Gazi SK, et al. Hydrogen sulfide as endothelium-derived hyperpolarizing factor sulfhydrates potassium channels［J］. Circ Res, 2011, 109(11):1259-1268.

[44] Yong QC, Hu LF, Wang S, et al. Hydrogen sulfide interacts with nitric oxide in the heart: possible involvement of nitroxyl［J］. Cardiovasc Res, 2010, 88(3):482-491.

[45] Norris AJ, Sartippour MR, Lu M, et al. Nitroxyl inhibits breast tumor growth and angiogenesis［J］. Int J Cancer, 2008, 122(8):1905-1910.

[46] Pan TT, Chen YQ, Bian JS. All in the timing: a comparison between the cardioprotection induced by H2S preconditioning and postinfarction treatment［J］. Eur J Pharmacol, 2009, 616(1-3):160-165.

[47] Ramezani A, Massy ZA, Meijers B, et al. Role of the gut microbiome in uremia: a potential therapeutic target［J］. Am J Kidney Dis, 2016, 67(3):483-498.

[48] Wu CC, Hsieh MY, Hung SC, et al. Serum indoxyl sulfate associates with postangioplasty thrombosis of dialysis grafts［J］. J Am Soc Nephrol, 2016, 27(4):1254-1264.

[49] Chitalia VC, Shivanna S, Martorell J, et al. Uremic serum and solutes increase post-vascular interventional thrombotic risk through altered stability of smooth muscle cell tissue factor［J］. Circulation, 2013, 127(3):365-376.

[50] Tang WH, Wang CP, Chung FM, et al. Uremic retention solute indoxyl sulfate level is associated with prolonged QTc interval in early CKD patients［J］. PloS One, 2015, 10(3):e0119545.

[51] Saito S, Yisireyili M, Shimizu H, et al. Indoxyl sulfate upregulates prorenin expression via nuclear factor-kappaB p65, signal transducer and activator of transcription 3, and reactive oxygen species in proximal tubular cells［J］. J Ren Nutr, 2015, 25(2):145-148.

[52] Ueda H, Shibahara N, Takagi S, et al. AST-120 treatment in predialysis period affects the prognosis in patients on hemodialysis［J］. Ren Fail, 2008, 30(9):856-860.

[53] Yang K, Xu X, Nie L, et al. Indoxyl sulfate induces oxidative stress and hypertrophy in cardiomyocytes by inhibiting the AMPK/UCP2 signaling pathway［J］. Toxicol Lett, 2015, 234(2):110-119.

[54] Barisione C, Ghigliotti G, Canepa M, et al. Indoxyl sulfate: a candidate target for the prevention and treatment of cardiovascular disease in chronic kidney disease［J］. Curr Drug Targets, 2015, 16(4):366-372.

[55] Vaziri ND, Wong J, Pahl M, et al. Chronic kidney disease alters intestinal microbial flora［J］. Kidney Int, 2013, 83(2):308-315.

[56] Lee BH, Hsu WH, Hsu YW, et al. Dimerumic acid attenuates receptor for advanced glycation endproducts signal to inhibit inflammation and diabetes mediated by Nrf2 activation and promotes methylglyoxal metabolism into d-lactic acid［J］. Free Radic Biol Med, 2013, 60(1):7-16.

[57] Liu Y, Zhao F, Liu J, et al. Selection of cholesterol-lowering lactic acid bacteria and its effects on rats fed with high-cholesterol diet［J］. Curr Microbiol, 2017, 74(5):623-631.

[58] Marques FZ, Nelson E, Chu PY, et al. High-fiber diet and acetate supplementation change the gut microbiota and prevent the development of hypertension and heart failure in hypertensive mice［J］. Circulation, 2017, 135(10):964-977.

[59] Thorning TK, Raziani F, Bendsen NT, et al. Diets with highfat cheese, high-fat meat, or carbohydrate on cardiovascular risk markers in overweight postmenopausal women: a randomized crossover trial［J］. Am J Clin Nutr, 2015, 102(3):573-581.

[60] Young VB. Treatment with fecal microbiota transplantation: the need for complete methodological reporting for clinical trials［J］. Ann Intern Med, 2017. doi:10.7326/M17-1157.

（2017-05-28收稿 2017-06-12修回）

（本文编辑 赵雅琳）

Role of gut microbial metabolites in cardiovascular disease

TIAN Miao-miao, CAO Feng, NIE Yong-zhan*
State Key Laboratory of Cancer Biology, Xijing Hospital of Digestive Diseases, Fourth Military Medical University, Xi´an 710032, China *Corresponding author, E-mail: nieyongzhan@qq.com

Gut microbiota plays an important role in human disease’s development and progression. Gut microbiota metabolizes host’s intake food and forms metabolites, which are involved in general circulation through enteric epithelial barrier or other ways, thus triggering a series of signal pathways and affecting host’s physiological processes. There are diverse kinds of gut microbial metabolites. The molecular mechanisms underlying the invasion and effects of various metabolites in cardiovascular metabolic diseases are elucidated. In this review we discuss the molecular mechanisms of several common metabolites of gut microbiota in cardiovascular diseases, such as hypertension, atherosclerosis and heart failure, with the aim of providing a new direction for the treatment of cardiovascular diseases.

gut microbiota; metabolite; cardiovascular disease

R37；R54

A

1007-8134(2017)03-0138-06

10.3969/j.issn.1007-8134.2017.03.004

国家自然科学基金面上项目（81672702）

710032 西安，第四军医大学西京消化病医院肿瘤生物学国家重点实验室（田苗苗、聂勇战）；100853 北京，中国人民解放军总医院心血管内科（曹丰）

聂勇战，E-mail： nieyongzhan@qq.com